Копенгагенское исследование анальгетиков (COPANA)

Развитие гонад плода имеет важное значение для репродуктивного здоровья взрослых. Экспериментальные исследования убедительно свидетельствуют о том, что применение матерями мягких анальгетиков (например, парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)) во время беременности влияют на развитие половых желез плода с возможными тяжелыми репродуктивными последствиями.

У грызунов парацетамол и НПВП, вводимые в терапевтических дозах на ранних и средних сроках беременности, вызывают нарушение эндокринной системы плода, вызывая снижение синтеза простагландинов и задержку перехода от митоза зародышевых клеток к мейозу, что приводит к апоптозу зародышевых клеток плода как в женских, так и в мужских половых железах. Потомство женского пола рождалось со сниженной массой яичников и уменьшением (40-50%) количества фолликулов в яичниках. Женщины рождаются с определенным количеством фолликулов, которое истощается на протяжении всей их репродуктивной жизни, что неизбежно приводит к менопаузе. Таким образом, формирование пула примордиальных фолликулов во время внутриутробной жизни необходимо для женского репродуктивного здоровья, а нарушение этого процесса имеет важные и долговременные последствия. Хотя сперматогенез не ограничивается внутриутробной жизнью, основные аспекты развития мужских половых желез жестко регулируются внутриутробно, а воздействие мягких анальгетиков на грызунов вызывает снижение выработки тестостерона и снижение фертильности у потомства мужского пола.

Во взрослом возрасте у подвергшихся воздействию животных было больше времени для зачатия и рождалось меньше пабов на помет по сравнению с контрольной группой. Кроме того, исследования на грызунах показывают, что как у самцов, так и у самок неблагоприятные репродуктивные эффекты передаются следующему поколению, что указывает на измененное генетическое программирование, то есть эпигенетические изменения.

Анальгетики продаются без рецепта, и до 56% беременных женщин используют легкие анальгетики во время беременности. Биодоступность ацетаминофена высока (ок. 90%), а реактивный метаболит свободно проходит через плаценту к плоду.

Снижение рождаемости стало растущей проблемой в развивающихся странах, что может привести к серьезным социально-экономическим проблемам.

Аногенитальное расстояние (АГД) определяется как расстояние от ануса до генитального бугорка и сильно зависит от андрогенов во внутриутробной жизни, что приводит к более длительному АГД у мужчин, чем у женщин.

Было показано, что AGD является чувствительным маркером воздействия андрогенов в жизни плода и остается наиболее чувствительным параметром при оценке пренатального воздействия эндокринных разрушающих факторов окружающей среды. Таким образом, AGD был определен в качестве конечной точки в рекомендациях Агентства по охране окружающей среды США для исследований репродуктивной токсичности.

У людей использование мягких анальгетиков в течение первого и второго триместра было связано с уменьшением мужского АГД, врожденным крипторхизмом и гипоспадией, что свидетельствует о недостаточном андрогенном действии. У младенцев мужского пола, рожденных с гипоспадией, снижение АГД можно наблюдать уже в третьем триместре, когда АГД плода находится ниже пятого процентиля по сравнению с нормативными данными АГД плода. Таким образом, АГД плода может помочь в раннем выявлении недостаточного андрогенного действия и генитальных аномалий.

Во взрослой жизни последствиями могут быть нарушение выработки тестостерона, суб- и бесплодие, а также рак яичка.

Оценка репродуктивной функции в раннем возрасте — минипубертат Минипубертат — это термин, используемый для описания преходящей активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГ) в младенчестве как у мальчиков, так и у девочек, а также возможность диагностики эндокринных нарушений. как будущая репродуктивная функция. Репродуктивные гормоны воздействуют на ткани-мишени, что приводит к созреванию фолликулов, росту ткани молочной железы и утолщению эндометрия матки (у женщин), а также росту яичек и полового члена (у мужчин). За минипубертатным периодом следует период покоя в середине детства до пубертатной реактивации оси HPG в начале полового созревания.

На сегодняшний день никакие проспективные исследования на людях не оценивали влияние воздействия анальгетиков на репродуктивную функцию. Немногим опубликованным ретроспективным исследованиям мешает предвзятость припоминания и/или отсутствие тщательной репродуктивной оценки, и ни в одном из исследований не проводилась подробная оценка репродуктивной функции женщин после применения слабых анальгетиков во время беременности.