The Copenhagen Analgesic Study (COPANA)

Fosterets gonadal utvikling er avgjørende for voksnes reproduktive helse. Eksperimentelle studier tyder sterkt på at mors bruk av milde analgetika (f. paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) under graviditet påvirker fosterets gonadale utvikling med mulige alvorlige reproduktive konsekvenser.

Hos gnagere er paracetamol og NSAIDs administrert i terapeutiske doser tidlig og midt i svangerskapet hormonforstyrrende hos fosteret, noe som forårsaker redusert prostaglandinsyntese og forsinket overgang fra kjønnscellemitose til meiose som resulterer i føtal kjønnscelleapoptose i både kvinnelige og mannlige gonader. Kvinnelige avkom ble født med redusert ovarievekt og angående reduksjon (40-50%) i antall ovariefollikler. Kvinner er født med et definert antall follikler som tømmes gjennom deres reproduktive levetid, noe som uunngåelig fører til overgangsalder. Etablering av den primordiale follikkelpoolen under fosterlivet er derfor avgjørende for kvinnelig reproduktiv helse og forstyrrelse av denne prosessen har viktige og varige konsekvenser. Selv om spermatogenese ikke er begrenset til fosterlivet, er essensielle aspekter av mannlig gonadal utvikling tett regulert in utero og hos gnagere som eksponering for milde smertestillende midler forårsaker redusert testosteronproduksjon og redusert fruktbarhet hos mannlig avkom.

I voksen alder viste eksponerte dyr lengre tid til å bli gravide og fødte færre puber per kull sammenlignet med kontroller. Videre antyder studier av gnagere at skadelige reproduksjonseffekter hos både hanner og kvinner overføres til neste generasjon, noe som indikerer endret genetisk programmering, dvs. epigenetiske endringer.

Analgetika selges over disk og opptil 56 % av gravide bruker milde smertestillende midler under svangerskapet. Biotilgjengeligheten av paracetamol er høy (ca. 90%), og den reaktive metabolitten passerer fritt over morkaken til fosteret.

Fallende fruktbarhet har blitt et økende problem i utviklingsland, som potensielt kan resultere i alvorlige sosioøkonomiske utfordringer.

Den anogenitale avstanden (AGD) er definert som avstanden fra anus til genital tuberkel og er sterkt påvirket av androgener i fosterlivet, noe som resulterer i lengre AGD hos menn enn hos kvinner.

AGD har vist seg å være en sensitiv markør for androgeneksponering i fosterlivet, og er fortsatt den mest sensitive parameteren når man evaluerer prenatal eksponering for hormonforstyrrende miljømidler. Derfor har AGD blitt identifisert som et endepunkt i US Environmental Protection Agencys retningslinjer for reproduksjonstoksisitetsstudier.

Hos mennesker var bruk av milde analgetika i første og andre trimester assosiert med redusert mannlig AGD, medfødt kryptorkisme og hypospadi som tyder på utilstrekkelig androgen virkning. Hos mannlige spedbarn født med hypospadi kan reduksjonen i AGD sees så tidlig som i tredje trimester hvor føtal AGD er under femte persentil sammenlignet med normative føtal AGD-data. Dermed kan føtal AGD bidra til tidlig oppdagelse av utilstrekkelig androgen virkning og genitale abnormiteter.

I voksenlivet kan konsekvenser være nedsatt testosteronproduksjon, sub- og infertilitet samt testikkelkreft.

Vurdering av reproduktiv funksjon tidlig i livet - minipubertet Minipubertet er et begrep som brukes for å beskrive forbigående aktivering av hypothalamus-hypofyse-gonadal (HPG) aksen under spedbarnsalderen hos både gutter og jenter og er et mulighetsvindu for diagnostisering av endokrine lidelser også som fremtidig reproduktiv funksjon. Reproduktive hormoner utøver effekter på målvev som resulterer i follikkelmodning, vekst av brystvev og fortykning av livmor endometrium (kvinner) samt testikkel- og penisvekst (hann). Minipubertet etterfølges av en rolig periode i midten av barndommen frem til pubertal reaktivering av HPG-aksen ved pubertetstart.

Til dags dato har ingen prospektive studier på mennesker vurdert effekten av smertestillende eksponering på reproduktiv funksjon. De få retrospektive studiene som er publisert er hemmet av tilbakekallingsskjevhet og/eller mangel på grundig reproduktiv evaluering, og ingen studier har i detalj vurdert human kvinnelig reproduksjonsfunksjon etter bruk av milde analgetika under graviditet.