De analgetische studie van Kopenhagen (COPANA)

De ontwikkeling van de foetale gonaden is essentieel voor de reproductieve gezondheid van volwassenen. Experimentele studies suggereren sterk dat het gebruik van milde analgetica door de moeder (bijv. paracetamol en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) tijdens de zwangerschap beïnvloeden de ontwikkeling van de gonaden van de foetus met mogelijk ernstige gevolgen voor de voortplanting.

Bij knaagdieren zijn paracetamol en NSAID's die in therapeutische doses worden toegediend in het begin en midden van de zwangerschap hormoonontregelend bij de foetus, waardoor de prostaglandinesynthese wordt verminderd en de overgang van kiemcelmitose naar meiose wordt vertraagd, wat resulteert in foetale kiemcelapoptose in zowel vrouwelijke als mannelijke geslachtsklieren. Vrouwelijke nakomelingen werden geboren met een verminderd ovariumgewicht en een vermindering (40-50%) van het aantal ovariumfollikels. Vrouwtjes worden geboren met een bepaald aantal follikels die tijdens hun reproductieve leven uitgeput raken, wat onvermijdelijk leidt tot de menopauze. Het ontstaan ​​van de oorspronkelijke follikelpool tijdens het foetale leven is daarom essentieel voor de reproductieve gezondheid van de vrouw en verstoring van dit proces heeft belangrijke en blijvende gevolgen. Hoewel spermatogenese niet beperkt is tot het foetale leven, zijn essentiële aspecten van de ontwikkeling van de geslachtsklieren in de baarmoeder strak gereguleerd en bij knaagdieren veroorzaakt blootstelling aan milde analgetica een verminderde testosteronproductie en verminderde vruchtbaarheid bij mannelijke nakomelingen.

Op volwassen leeftijd vertoonden blootgestelde dieren een langere tijd om zwanger te worden en baarden ze minder kroegen per worp in vergelijking met controles. Bovendien suggereren onderzoeken bij knaagdieren dat bij zowel mannetjes als vrouwtjes ongunstige reproductieve effecten worden doorgegeven aan de volgende generatie, wat wijst op veranderde genetische programmering, d.w.z. epigenetische veranderingen.

Pijnstillers worden zonder recept verkocht en tot 56% van de zwangere vrouwen gebruikt milde pijnstillers tijdens de zwangerschap. De biologische beschikbaarheid van paracetamol is hoog (ca. 90%), en de reactieve metaboliet gaat vrijelijk over de placenta naar de foetus.

De afnemende vruchtbaarheid is een groeiend probleem geworden in ontwikkelingslanden, wat mogelijk kan leiden tot ernstige sociaaleconomische problemen.

De anogenitale afstand (AGD) wordt gedefinieerd als de afstand van de anus tot de genitale tuberkel en wordt sterk beïnvloed door androgenen in het foetale leven, wat resulteert in een langere AGD bij mannen dan bij vrouwen.

De AGD is een gevoelige marker gebleken voor de blootstelling aan androgeen in het foetale leven en blijft de meest gevoelige parameter bij het evalueren van prenatale blootstelling aan hormoonontregelende stoffen in het milieu. Daarom is AGD geïdentificeerd als een eindpunt in de richtlijnen van de Amerikaanse Environmental Protection Agency voor onderzoeken naar reproductietoxiciteit.

Bij mensen ging het gebruik van milde analgetica tijdens het eerste en tweede trimester gepaard met verminderde mannelijke AGD, aangeboren cryptorchisme en hypospadie die wijzen op onvoldoende androgene werking. Bij mannelijke baby's geboren met hypospadie kan de verlaging van AGD al in het derde trimester worden gezien, wanneer foetale AGD onder het vijfde percentiel ligt in vergelijking met normatieve foetale AGD-gegevens. Foetale AGD kan dus helpen bij het vroegtijdig opsporen van onvoldoende androgene werking en genitale afwijkingen.

In het volwassen leven kunnen de gevolgen een verminderde testosteronproductie, sub- en onvruchtbaarheid zijn, evenals teelbalkanker.

Beoordeling van de reproductieve functie in het vroege leven - minipuberteit Minipuberteit is een term die wordt gebruikt om de voorbijgaande activering van de hypothalamus-hypofyse-gonadale (HPG)-as tijdens de kindertijd bij zowel jongens als meisjes te beschrijven en biedt ook kansen voor de diagnose van endocriene stoornissen als toekomstige voortplantingsfunctie. Reproductieve hormonen oefenen effecten uit op doelweefsel, wat resulteert in follikelrijping, groei van borstweefsel en verdikking van baarmoederslijmvlies (vrouwen) evenals groei van testikels en penis (mannen). De minipuberteit wordt gevolgd door een rustige periode halverwege de kindertijd tot puberale reactivering van de HPG-as bij het begin van de puberteit.

Tot op heden hebben geen prospectieve studies bij mensen het effect van blootstelling aan analgetica op de voortplantingsfunctie beoordeeld. De weinige retrospectieve onderzoeken die zijn gepubliceerd, worden gehinderd door vooringenomenheid bij het terugroepen en/of het ontbreken van een grondige reproductieve evaluatie, en geen enkele studie heeft de menselijke vrouwelijke voortplantingsfunctie in detail beoordeeld na het gebruik van milde analgetica tijdens de zwangerschap.