Lo studio sugli analgesici di Copenhagen (COPANA)

Lo sviluppo delle gonadi fetali è essenziale per la salute riproduttiva degli adulti. Studi sperimentali suggeriscono fortemente che l'uso materno di analgesici blandi (ad es. paracetamolo e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) durante la gravidanza influenzano lo sviluppo delle gonadi fetali con possibili gravi ripercussioni sulla riproduzione.

Nei roditori, il paracetamolo e i FANS somministrati a dosi terapeutiche all'inizio e alla metà della gravidanza sono dannosi per il sistema endocrino nel feto, causando una ridotta sintesi di prostaglandine e una transizione ritardata dalla mitosi delle cellule germinali alla meiosi, con conseguente apoptosi delle cellule germinali fetali sia nelle gonadi maschili che femminili. Le femmine sono nate con peso ovarico ridotto e relativa riduzione (40-50%) del numero di follicoli ovarici. Le femmine nascono con un numero definito di follicoli che si esaurisce durante la loro vita riproduttiva, portando inevitabilmente alla menopausa. L'istituzione del pool follicolare primordiale durante la vita fetale è quindi essenziale per la salute riproduttiva femminile e l'interruzione di questo processo ha conseguenze importanti e durature. Sebbene la spermatogenesi non sia limitata alla vita fetale, gli aspetti essenziali dello sviluppo delle gonadi maschili sono strettamente regolati in utero e nei roditori l'esposizione a blandi analgesici provoca una diminuzione della produzione di testosterone e una diminuzione della fertilità nella prole maschile.

In età adulta, gli animali esposti hanno mostrato un tempo più lungo per concepire e hanno dato alla luce meno pub per figliata rispetto ai controlli. Inoltre, studi sui roditori suggeriscono che sia nei maschi che nelle femmine, gli effetti riproduttivi avversi vengono trasmessi alla generazione successiva indicando un'alterata programmazione genetica, cioè cambiamenti epigenetici.

Gli analgesici sono venduti al banco e fino al 56% delle donne incinte usa analgesici leggeri durante la gravidanza. La biodisponibilità del paracetamolo è elevata (app. 90%), e il metabolita reattivo passa liberamente attraverso la placenta al feto.

Il declino della fecondità è diventato un problema crescente nei paesi in via di sviluppo, con possibili gravi sfide socioeconomiche.

La distanza anogenitale (AGD) è definita come la distanza dall'ano al tubercolo genitale ed è fortemente influenzata dagli androgeni nella vita fetale, risultando in una AGD più lunga nei maschi che nelle femmine.

L'AGD ha dimostrato di essere un marcatore sensibile dell'esposizione agli androgeni nella vita fetale e rimane il parametro più sensibile nella valutazione dell'esposizione prenatale ad agenti ambientali dannosi per il sistema endocrino. Pertanto, l'AGD è stato identificato come endpoint nelle linee guida della US Environmental Protection Agency per gli studi di tossicità riproduttiva.

Nell'uomo, l'uso di analgesici blandi durante il primo e il secondo trimestre è stato associato a ridotta AGD maschile, criptorchidismo congenito e ipospadia indicativi di un'azione androgenica insufficiente. Nei neonati maschi nati con ipospadia, la riduzione dell'AGD può essere osservata già nel terzo trimestre, quando l'AGD fetale è inferiore al quinto percentile rispetto ai dati normativi sull'AGD fetale. Pertanto, l'AGD fetale può aiutare nella diagnosi precoce di un'azione androgenica insufficiente e di anomalie genitali.

Nella vita adulta, le conseguenze possono essere ridotta produzione di testosterone, sub- e infertilità e cancro ai testicoli.

Valutazione della funzione riproduttiva nella prima infanzia - minipubertà Minipubertà è un termine usato per descrivere l'attivazione transitoria dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) durante l'infanzia sia nei ragazzi che nelle ragazze ed è una finestra di opportunità per la diagnosi anche dei disturbi endocrini come futura funzione riproduttiva. Gli ormoni riproduttivi esercitano effetti sul tessuto bersaglio con conseguente maturazione del follicolo, crescita del tessuto mammario e ispessimento dell'endometrio uterino (femmine) nonché crescita dei testicoli e del pene (maschi). La minipubertà è seguita da un periodo di quiescenza durante la metà dell'infanzia fino alla riattivazione puberale dell'asse HPG all'inizio della pubertà.

Ad oggi, nessuno studio prospettico sull'uomo ha valutato l'effetto dell'esposizione ad analgesici sulla funzione riproduttiva. I pochi studi retrospettivi pubblicati sono ostacolati da bias di richiamo e/o mancanza di un'approfondita valutazione riproduttiva, e nessuno studio ha valutato in dettaglio la funzione riproduttiva femminile umana dopo l'uso di analgesici blandi durante la gravidanza.