O Estudo Analgésico de Copenhagen (COPANA)

O desenvolvimento gonadal fetal é essencial para a saúde reprodutiva adulta. Estudos experimentais sugerem fortemente que o uso materno de analgésicos leves (p. paracetamol e antiinflamatórios não esteróides (AINEs)) durante a gravidez afetam o desenvolvimento gonadal fetal com possíveis repercussões reprodutivas graves.

Em roedores, o paracetamol e os AINEs administrados em doses terapêuticas no início e meio da gravidez são desreguladores endócrinos no feto, causando redução da síntese de prostaglandinas e atraso na transição da mitose para a meiose das células germinativas, resultando em apoptose das células germinativas fetais nas gônadas femininas e masculinas. A prole feminina nasceu com peso ovariano reduzido e redução relativa (40-50%) no número de folículos ovarianos. As mulheres nascem com um número definido de folículos que se esgota ao longo de sua vida reprodutiva, levando inevitavelmente à menopausa. O estabelecimento do pool de folículos primordiais durante a vida fetal é, portanto, essencial para a saúde reprodutiva feminina e a interrupção desse processo tem consequências importantes e duradouras. Embora a espermatogênese não esteja restrita à vida fetal, aspectos essenciais do desenvolvimento gonadal masculino são fortemente regulados no útero e, em roedores, a exposição a analgésicos leves causa diminuição da produção de testosterona e diminuição da fertilidade na prole masculina.

Na idade adulta, os animais expostos exibiram mais tempo para conceber e deram à luz menos pubs por ninhada em comparação com os controles. Além disso, estudos de roedores sugerem que, tanto em machos quanto em fêmeas, efeitos reprodutivos adversos são transmitidos para a próxima geração, indicando programação genética alterada, ou seja, alterações epigenéticas.

Analgésicos são vendidos sem receita e até 56% das mulheres grávidas usam analgésicos leves durante a gravidez. A biodisponibilidade do paracetamol é alta (aprox. 90%) e o metabólito reativo passa livremente pela placenta para o feto.

O declínio da fecundidade tornou-se um problema crescente nos países em desenvolvimento, resultando potencialmente em graves desafios socioeconômicos.

A distância anogenital (AGD) é definida como a distância do ânus ao tubérculo genital e é fortemente afetada por andrógenos na vida fetal, resultando em um AGD mais longo em homens do que em mulheres.

A AGD tem se mostrado um marcador sensível de exposição androgênica na vida fetal, e continua sendo o parâmetro mais sensível ao avaliar a exposição pré-natal a agentes ambientais desreguladores endócrinos. Portanto, AGD foi identificado como um ponto final nas diretrizes da Agência de Proteção Ambiental dos EUA para estudos de toxicidade reprodutiva.

Em humanos, o uso de analgésico leve durante o primeiro e o segundo trimestre foi associado à redução da AGD masculina, criptorquidismo congênito e hipospádia sugestiva de ação androgênica insuficiente. Em bebês do sexo masculino nascidos com hipospádia, a redução da AGD pode ser observada já no terceiro trimestre, quando a AGD fetal está abaixo do quinto percentil em comparação com os dados normativos da AGD fetal. Assim, AGD fetal pode auxiliar na detecção precoce de ação androgênica insuficiente e anormalidades genitais.

Na vida adulta, as consequências podem ser produção prejudicada de testosterona, subfertilidade e infertilidade, bem como câncer de testículo.

Avaliação da função reprodutiva no início da vida - minipuberdade Minipuberdade é um termo usado para descrever a ativação transitória do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) durante a infância em meninos e meninas e também é uma janela de oportunidade para o diagnóstico de distúrbios endócrinos como futura função reprodutiva. Os hormônios reprodutivos exercem efeitos no tecido-alvo, resultando na maturação do folículo, crescimento do tecido mamário e espessamento do endométrio uterino (fêmeas), bem como crescimento testicular e peniano (homens). A minipuberdade é seguida por um período quiescente durante a metade da infância até a reativação puberal do eixo HPG no início da puberdade.

Até o momento, nenhum estudo prospectivo em humanos avaliou o efeito da exposição a analgésicos na função reprodutiva. Os poucos estudos retrospectivos publicados são prejudicados pelo viés de memória e/ou falta de avaliação reprodutiva completa, e nenhum estudo avaliou em detalhes a função reprodutiva feminina humana após o uso de analgésicos leves durante a gravidez.