Kopenhaskie badanie przeciwbólowe (COPANA)

Rozwój gonad płodu jest niezbędny dla zdrowia reprodukcyjnego dorosłych. Badania eksperymentalne zdecydowanie sugerują, że stosowanie przez matkę łagodnych leków przeciwbólowych (np. paracetamol i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)) podczas ciąży wpływają na rozwój gonad płodu z możliwymi poważnymi konsekwencjami dla rozrodczości.

U gryzoni paracetamol i NLPZ podawane w dawkach terapeutycznych we wczesnej i środkowej ciąży powodują zaburzenia endokrynologiczne u płodu, powodując zmniejszenie syntezy prostaglandyn i opóźnione przejście od mitozy komórek rozrodczych do mejozy, co prowadzi do apoptozy komórek rozrodczych płodu zarówno w gonadach żeńskich, jak i męskich. Dziewczęta płci żeńskiej urodziły się ze zmniejszoną masą jajników iz obniżoną (40-50%) liczbą pęcherzyków jajnikowych. Kobiety rodzą się z określoną liczbą pęcherzyków, które wyczerpują się przez cały okres reprodukcji, co nieuchronnie prowadzi do menopauzy. Ustalenie puli pęcherzyków pierwotnych w życiu płodowym jest zatem niezbędne dla zdrowia reprodukcyjnego kobiet, a zakłócenie tego procesu ma ważne i trwałe konsekwencje. Chociaż spermatogeneza nie ogranicza się do życia płodowego, istotne aspekty rozwoju męskich gonad są ściśle regulowane w macicy, a narażenie gryzoni na łagodne środki przeciwbólowe powoduje zmniejszenie produkcji testosteronu i zmniejszenie płodności potomstwa płci męskiej.

W wieku dorosłym narażone zwierzęta wykazywały dłuższy czas poczęcia i rodziły mniej pubów na miot w porównaniu z grupą kontrolną. Co więcej, badania na gryzoniach sugerują, że zarówno u samców, jak iu samic niekorzystne skutki reprodukcyjne są przekazywane następnym pokoleniom, co wskazuje na zmienione programowanie genetyczne, tj. zmiany epigenetyczne.

Środki przeciwbólowe są sprzedawane bez recepty, a nawet 56% kobiet w ciąży stosuje łagodne środki przeciwbólowe w czasie ciąży. Biodostępność acetaminofenu jest wysoka (ok. 90%), a reaktywny metabolit przechodzi swobodnie przez łożysko do płodu.

Spadek dzietności staje się coraz większym problemem w krajach rozwijających się, co może skutkować poważnymi wyzwaniami społeczno-gospodarczymi.

Odległość odbytowo-płciowa (AGD) jest definiowana jako odległość od odbytu do guzka narządów płciowych i jest silnie zależna od androgenów w życiu płodowym, co skutkuje dłuższym AGD u mężczyzn niż u kobiet.

Wykazano, że AGD jest czułym markerem ekspozycji na androgeny w życiu płodowym i pozostaje najbardziej czułym parametrem przy ocenie prenatalnej ekspozycji na czynniki środowiskowe zaburzające gospodarkę hormonalną. W związku z tym AGD została uznana za punkt końcowy w wytycznych Agencji Ochrony Środowiska Stanów Zjednoczonych dotyczących badań szkodliwego wpływu na rozrodczość.

U ludzi stosowanie łagodnych leków przeciwbólowych w pierwszym i drugim trymestrze ciąży wiązało się ze zmniejszoną AGD u mężczyzn, wrodzonym wnętrostwem i spodziectwem sugerującym niewystarczające działanie androgenne. U noworodków płci męskiej urodzonych ze spodziectwem zmniejszenie AGD można zaobserwować już w trzecim trymestrze ciąży, kiedy AGD płodu jest poniżej piątego percentyla w porównaniu z normatywnymi danymi AGD płodu. Zatem AGD płodu może pomóc we wczesnym wykrywaniu niewystarczającego działania androgenów i nieprawidłowości narządów płciowych.

W dorosłym życiu konsekwencją może być upośledzona produkcja testosteronu, pod- i niepłodność oraz rak jądra.

Ocena funkcji rozrodczych we wczesnym okresie życia – minipokwitanie Minipokwitanie jest terminem używanym do opisania przejściowej aktywacji osi podwzgórze-przysadka-gonady (HPG) w okresie niemowlęcym zarówno u chłopców, jak iu dziewcząt i jest oknem możliwości diagnozy zaburzeń endokrynologicznych jako przyszła funkcja rozrodcza. Hormony reprodukcyjne wywierają wpływ na tkankę docelową, powodując dojrzewanie pęcherzyków, wzrost tkanki piersi i pogrubienie endometrium macicy (kobiety) oraz wzrost jąder i prącia (mężczyźni). Po minipokwitaniu następuje okres spoczynku w połowie dzieciństwa, aż do reaktywacji osi HPG w okresie dojrzewania.

Do tej pory żadne prospektywne badania na ludziach nie oceniały wpływu ekspozycji na środki przeciwbólowe na funkcje rozrodcze. Nieliczne opublikowane badania retrospektywne są utrudnione z powodu błędu przypominania i / lub braku dokładnej oceny reprodukcyjnej, a żadne badania nie oceniały szczegółowo funkcji rozrodczych kobiet po zastosowaniu łagodnych leków przeciwbólowych w czasie ciąży.