Effekt og sikkerhed af TRC041266 hos patienter med hjertesvigt, LVEF ≥40 %, diastolisk dysfunktion og type 2 diabetes mellitus
Randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, parallelgruppe, multicenterundersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af TRC041266 sammenlignet med placebo hos patienter med kronisk stabil hjertesvigt, en LVEF ≥40 %, moderat til svær diastolisk dysfunktion og type 2-diabetes Mellitus
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
HFpEF er forbundet med høj morbiditet og dødelighed, og prævalensen er stigende globalt. Diabetikere har øget risiko for at udvikle HFpEF.
Der er ingen evidensbaseret terapi til at forbedre sygdomstilstanden og dens tilknyttede funktionelle inhabilitet. Nogle af de nyligt afsluttede forsøg, PARAGON-HF, EMPERIAL-PRESERVED, viste ikke gavn, og det betragtes som et område med stort udækkede behov.
Fase 2-resultater har vist, at hos diabetespatienter med hjertesvigt, der har LVEF >30 % og modtager vejledende behandling med RAS-hæmmere og β-blokkere, har TRC4186 potentialet til at forbedre forværring af hjertesvigt, funktionsstatus, hjertediastolisk funktion og har ingen negativ effekt på hjertedødelighed.
Derfor er TRC041266, dekansyre co-krystal af TRC4186 et innovativt produkt til behandling af hjertesvigt med LVEF≥40% hos diabetespatienter, som forventes at modificere den underliggende sygdom på flere niveauer og give fordele som tilføjelse til standard af omsorg.
Det nuværende fase 3-studie er planlagt baseret på resultaterne af fase 2-studiet, som viste, at TRC4186 2000 mg/dag (i to opdelte doser; BD) administreret oralt i 48 uger resulterede i signifikant forbedring af QoL målt ved PD-MLHFQ , diastolisk dysfunktion målt ved E/e' og reduktion i HF-indlæggelse.
Dosisniveauet, der skal anvendes i nærværende undersøgelse, er baseret på vurderingen af sikkerheds-, effekt- og farmakokinetiske data opnået fra fase 1 og 2 undersøgelser. I fase 2-studiet blev der observeret et dosisrespons med en tendens til forbedring ved 500 mg/dag dosis af TRC4186, og klinisk og statistisk signifikant forbedring blev set ved 2000 mg/dag (1000 mg BD). Der var plateau i responset ud over dosis på 2000 mg/dag. Derfor er valget af optimal dosis af TRC4186, der overvejes, lavere end 2000 mg/dag og mellem 500 og 2000 mg/dag, dvs. 1500 mg/dag (750 mg BD). Den samlede daglige dosis af TRC041266, som ville svare til 1500 mg/dag af TRC4186, er TRC041266 3000 mg/dag, der skal administreres i to opdelte doser, dvs. 1500 mg BD.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 3
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mænd og kvinder i alderen 40-70 år (begge inklusive)
- Type 2 diabetes mellitus på stabil hypoglykæmisk behandling i >1 måned
Diagnosticeret med hjertesvigt* i henhold til 2016 ESC-retningslinjer for kronisk hjertesvigt i mindst 6 måneder og modtaget SoC i mindst 3 måneder
*HF - et klinisk syndrom karakteriseret ved typiske symptomer (f.eks. åndenød, hævelse af ankel og træthed), der kan være ledsaget af tegn (f.eks. forhøjet halsvenetryk, pulmonal krakelering og perifert ødem) forårsaget af en strukturel og/eller funktionel hjerteabnormitet, hvilket resulterer i et reduceret hjertevolumen og/eller forhøjet intrakardialt tryk i hvile eller under stress
- Deltagere med LVEF ≥40 % inklusive HFpEF i henhold til ESC-kriterier, diagnosticeret af ECHO, bekræftet af ECHO-kernelaboratorium OG med moderat til svær diastolisk dysfunktion som beskrevet i 'Klassificering af diastolisk dysfunktion'
- NT-proBNP (N-terminalt fragment af hjernens natriuretiske peptid) 250-3500 pg/ml (begge inklusive) For deltagere, der har atrieflimren, ville inklusionskvalifikationen være 750-3500 pg/ml (begge inklusive)
- Behandling med stabile# doser loop-diuretika i >1 måned ved en daglig dosis furosemid på ≥40 mg eller tilsvarende (1 mg bumetanid eller 10 mg torasemid) eller alternativt 20 mg furosemid + mineralokortikoid receptorantagonist eller tilsvarende (0,5 mg bumetanid + mineralocorticoid receptorantagonist eller 5 mg torasemid + mineralocorticoid receptorantagonist) eller tilsvarende i henhold til den regionale SoC
På stabile# doser af betablokkere i >1 måned
- Ingen undtagelser er tilladt fra ovenstående regel, hvis LVEF er ≤50 % ELLER patienten har koronararteriesygdom,
- Hvis LVEF er >50 %, og patienten IKKE vides at have koronarsygdom, kan de inkluderes, hvis de ikke tager betablokkere, forudsat at der ikke er indikation for at bruge dem, såsom hastighedskontrol for atrieflimren eller hypertension
Deltagere, der er villige til at give skriftligt informeret samtykke (før eventuelle undersøgelsesrelaterede procedurer udføres) og i stand til at overholde undersøgelsens restriktioner og vurderingsplaner
- stabil = en dosis ikke lavere end halvdelen af den aktuelle dosis og ikke større end det dobbelte af den aktuelle dosis
Ekskluderingskriterier:
- Kendt overfølsomhed over for enhver ingrediens i undersøgelsesmedicinen
- Hjertesvigt forårsaget af myocarditis, cor-pulmonale, medfødt hjertesygdom, konstriktiv pericarditis, idiopatisk hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati, amyloid hjertesygdom eller reumatisk hjertesygdom
- Signifikant hjerteklapsygdom, herunder alvorlig mitral regurgitation eller venstre ventrikulær (LV) aneurisme som vurderet af investigator og/eller ekko-kerne-laboratoriet
- Anamnese med MI, CABG-kirurgi, PCI eller anden større operation, slagtilfælde eller TIA inden for de seneste 6 måneder
- Patienter, der forventes at kræve koronar revaskularisering; patienter med angina skal evalueres af en kardiolog for at bestemme behovet for revaskularisering
- NYHA klasse IV
- En score på mindre end 12 point på tilstrækkeligt forklarede og administrerede MLHFQ-punkter 2, 3, 4, 5, 7, 8, 12 og 13
- Indlæggelse for hjertesvigt med overnatning i de seneste 3 måneder
Deltagere med symptomatisk eller vedvarende VT* inden for de seneste 6 måneder og planlagt til kardial resynkroniseringsterapi (CRT) eller implantation af ICD i hele undersøgelsens varighed.
* Deltager med symptomatisk eller vedvarende VT med en implanterbar cardioverter defibrillator (ICD) kan inkluderes i undersøgelsen.
- Atrieflimren eller -flimmer med en hvileventrikulær frekvens >110 slag i minuttet
- Ude af stand til at gå eller har nogen kontraindikation til 6-minutters gangtest eller dem, hvor den længste distance gået i overvågede 6 minutter (6MWTD) ved baseline var 350m
- Systolisk BP < 100 mmHg eller ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg ved screening
- Hb
- HbA1c >11 %
- eGFR
- Leverenzymer (AST eller ALAT) overstiger 3 gange den øvre grænse for normalområdet ved screening og anses for klinisk signifikante af investigator
- Aktuel hyponatriæmi (Na+ 5,5 mmol/L)
- Deltagere på insulin som monoterapi til diabetes
- Anamnese med gastrointestinale lidelser (f. malabsorptionssyndrom), der kunne interferere med studiets lægemiddelabsorption
- Kendt for at have positiv test for HIV, Hepatitis B, Hepatitis C på tidspunktet for screeningen
- Anamnese med malignitet i de sidste 3 år bortset fra basalcellekarcinom
- Gravide eller ammende kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, som hverken er kirurgisk steriliserede eller villige til at bruge pålidelige præventionsmetoder (dobbeltbarrieremetoder eller intrauterin anordning)
- Mænd med partnere i den fødedygtige alder er ikke villige til at bruge pålidelige præventionsmetoder
- Aktuel deltagelse (herunder tidligere 30 dage) i ethvert andet terapeutisk klinisk forsøg
- Efter investigatorens mening er enhver konklusion, der ville forstyrre undersøgelsens mål, ude af stand til at samarbejde med nogen undersøgelsesprocedurer, usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, holde aftaler eller planlægge at flytte under undersøgelsen
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Test produkt
Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret til at modtage testprodukt, TRC041266 1500 mg to gange dagligt i 48 uger.
|
TRC041266 pose 1500 mg styrker
|
|
Placebo komparator: Placebo produkt
Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret til at modtage matchende placebo to gange dagligt i 48 uger.
|
TRC041266 pose 1500 mg matchende placebo
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Primært sammensat endepunkt bestående af forekomsten af hjertedødelighed og/eller antallet af forværring af hjertesvigt og/eller ændring fra baseline til uge 48 i funktionsevne
Tidsramme: 48 uger
|
Forværring af hjertesvigt vil bestå af hospitalsindlæggelse for hjertesvigt eller akut besøg for hjertesvigt eller vedvarende stigning i dosis af diuretika Funktionel kapacitet skal vurderes af Physical Dimension-Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire og overvåget 6-minutters gåafstand (målt i meter) |
48 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- CT/P004/HF/19/03_01
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .