Efficacia e sicurezza di TRC041266 in pazienti con insufficienza cardiaca, LVEF ≥40%, disfunzione diastolica e diabete mellito di tipo 2
Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, multicentrico per valutare l'efficacia e la sicurezza di TRC041266 rispetto al placebo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, LVEF ≥40%, disfunzione diastolica da moderata a grave e diabete di tipo 2 Mellito
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'HFpEF è associata ad alta morbilità e mortalità e la prevalenza è in aumento a livello globale. I diabetici sono a maggior rischio di sviluppare HFpEF.
Non esiste una terapia basata sull'evidenza per migliorare la condizione della malattia e la sua incapacità funzionale associata. Alcuni degli studi recentemente conclusi, PARAGON-HF, EMPERIAL-PRESERVED, non hanno dimostrato benefici ed è considerata un'area con un elevato fabbisogno insoddisfatto.
I risultati della fase 2 hanno dimostrato che nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca con LVEF >30% e che ricevono una terapia indicata dalle linee guida con inibitori RAS e β-bloccanti, TRC4186 ha il potenziale per migliorare il peggioramento dell'insufficienza cardiaca, lo stato funzionale, la funzione diastolica cardiaca e ha nessun effetto avverso sulla mortalità cardiaca.
Pertanto, TRC041266, il co-cristallo di acido decanoico di TRC4186 è un prodotto innovativo per la gestione dell'insufficienza cardiaca con LVEF≥40% nei pazienti diabetici che dovrebbe modificare la malattia di base a più livelli e conferire benefici in aggiunta allo standard di cura.
L'attuale studio di fase 3 è stato pianificato sulla base dei risultati dello studio di fase 2 che ha dimostrato che il TRC4186 2000 mg/giorno (in due dosi divise; BD) somministrato per via orale per 48 settimane ha determinato un miglioramento significativo della qualità di vita misurata da PD-MLHFQ , disfunzione diastolica misurata da E/e' e riduzione dell'ospedalizzazione per scompenso cardiaco.
Il livello di dose da utilizzare nel presente studio si basa sulla valutazione dei dati di sicurezza, efficacia e farmacocinetica ottenuti dagli studi di fase 1 e 2. Nello studio di fase 2, è stata osservata una risposta alla dose con una tendenza al miglioramento alla dose di 500 mg/die di TRC4186 e un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato alla dose di 2000 mg/die (1000 mg BD). Si è verificato un plateau della risposta oltre la dose di 2000 mg/die. Pertanto, la scelta della dose ottimale di TRC4186 presa in considerazione è inferiore a 2000 mg/giorno e compresa tra 500 e 2000 mg/giorno, ovvero 1500 mg/giorno (750 mg BD). La dose giornaliera totale di TRC041266 che sarebbe equivalente a 1500 mg/giorno di TRC4186, è TRC041266 3000 mg/giorno, da somministrare in due dosi divise, cioè 1500 mg BD.
Tipo di studio
Fase
- Fase 3
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Uomini e donne di età compresa tra 40 e 70 anni (entrambi inclusi)
- Diabete mellito di tipo 2 in terapia ipoglicemica stabile per > 1 mese
Diagnosi di insufficienza cardiaca* secondo le linee guida ESC 2016 per insufficienza cardiaca cronica da almeno 6 mesi e ricezione di SoC per almeno 3 mesi
*HF - una sindrome clinica caratterizzata da sintomi tipici (es. affanno, gonfiore alle caviglie e affaticamento) che possono essere accompagnati da segni (ad es. pressione venosa giugulare elevata, crepitii polmonari ed edema periferico) causati da un'anomalia cardiaca strutturale e/o funzionale, che determina una gittata cardiaca ridotta e/o pressioni intracardiache elevate a riposo o durante lo stress
- Partecipanti con LVEF ≥40% inclusa HFpEF secondo i criteri ESC, diagnosticata da ECHO, confermata dal laboratorio centrale ECHO E con disfunzione diastolica da moderata a grave come descritto in "Classificazione della disfunzione diastolica"
- NT-proBNP (frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale) 250-3500 pg/ml (entrambi inclusi) Per i partecipanti con fibrillazione atriale, la qualifica di inclusione sarebbe 750-3500 pg/ml (entrambi inclusi)
- Trattamento con # dosi stabili di diuretici dell'ansa per >1 mese a una dose giornaliera di furosemide ≥40 mg o equivalente (1 mg di bumetanide o 10 mg di torasemide) o in alternativa, 20 mg di furosemide + antagonista del recettore dei mineralcorticoidi o equivalente (0,5 mg di bumetanide + antagonista del recettore dei mineralcorticoidi o 5 mg di torasemide + antagonista del recettore dei mineralcorticoidi) o equivalente come da SoC regionale
Su # dosi stabili di beta-bloccanti per >1 mese
- Non sono consentite eccezioni alla regola di cui sopra se la LVEF è ≤50% OPPURE il paziente ha una malattia coronarica,
- Se la LVEF è > 50% e il paziente NON È CONOSCIUTO che abbia una malattia coronarica, possono essere inclusi se non stanno assumendo beta-bloccanti a condizione che non ci siano indicazioni per usarli come il controllo della frequenza per la fibrillazione atriale o l'ipertensione
- Partecipanti disposti a fornire il consenso informato scritto (prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio) e in grado di aderire alle restrizioni dello studio e al programma di valutazione
- stabile = una dose non inferiore alla metà della dose attuale e non superiore al doppio della dose attuale
Criteri di esclusione:
- Ipersensibilità nota a qualsiasi ingrediente del farmaco in studio
- Insufficienza cardiaca causata da miocardite, cuore polmonare, cardiopatia congenita, pericardite costrittiva, cardiomiopatia ipertrofica o restrittiva idiopatica, cardiopatia amiloide o cardiopatia reumatica
- Cardiopatia valvolare significativa incluso grave rigurgito mitralico o aneurisma del ventricolo sinistro (LV) come giudicato dallo sperimentatore e/o dal laboratorio ecografico
- Storia di infarto del miocardio, intervento di CABG, PCI o altri interventi chirurgici importanti, ictus o TIA negli ultimi 6 mesi
- Pazienti che si prevede necessitino di rivascolarizzazione coronarica; i pazienti con angina devono essere valutati da un cardiologo per determinare la necessità di rivascolarizzazione
- Classe NYHA IV
- Un punteggio inferiore a 12 punti su MLHFQ adeguatamente spiegato e somministrato punti 2, 3, 4, 5, 7, 8, 12 e 13
- Ricovero per scompenso cardiaco con pernottamento negli ultimi 3 mesi
- Partecipanti con TV* sintomatica o sostenuta negli ultimi 6 mesi e pianificati per terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) o impianto di ICD per la durata dello studio.
* I partecipanti con TV sintomatica o sostenuta con un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) possono essere inclusi nello studio.
- Fibrillazione o flutter atriale con una frequenza ventricolare a riposo >110 battiti al minuto
- Incapaci di camminare o con controindicazioni al test del cammino di 6 minuti o coloro in cui la distanza massima percorsa in 6 minuti supervisionati (6MWTD) al basale era di 350 m
- PA sistolica < 100 mmHg o ≥ 160 mmHg o PA diastolica ≥ 100 mmHg allo screening
- Hb
- HbA1c >11%
- eGFR
- Enzimi epatici (AST o ALT) che superano di 3 volte il limite superiore del range normale allo screening e considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore
- Iponatriemia attuale (Na+ 5,5 mmol/L)
- Partecipanti all'insulina come monoterapia per il diabete
- Storia di disturbi gastrointestinali (ad es. sindrome da malassorbimento) che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio
- Noto per avere un test positivo per HIV, epatite B, epatite C al momento dello screening
- Storia di malignità negli ultimi 3 anni diversa dal carcinoma basocellulare
- Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile, che non sono né sterilizzate chirurgicamente né disposte a utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodi a doppia barriera o dispositivo intrauterino)
- Uomini con partner in età fertile non disposti a utilizzare metodi contraccettivi affidabili
- Partecipazione attuale (inclusi i 30 giorni precedenti) a qualsiasi altra sperimentazione clinica terapeutica
- Secondo l'opinione dello sperimentatore, qualsiasi risultato che interferirebbe con gli obiettivi dello studio, il paziente non è in grado di collaborare con alcuna procedura dello studio, è improbabile che aderisca alle procedure dello studio, rispetti gli appuntamenti o pianifichi di trasferirsi durante lo studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Prodotto di prova
I partecipanti idonei saranno randomizzati per ricevere il prodotto di prova, TRC041266 1500 mg due volte al giorno per 48 settimane.
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TRC041266 bustina 1500 mg dosaggi
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Comparatore placebo: Prodotto placebo
I partecipanti idonei saranno randomizzati per ricevere il placebo corrispondente due volte al giorno per 48 settimane.
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TRC041266 bustina 1500 mg corrispondente al placebo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Endpoint composito primario costituito da incidenza di mortalità cardiaca e/o numero di peggioramento dell'insufficienza cardiaca e/o variazione dal basale alla settimana 48 della capacità funzionale
Lasso di tempo: 48 settimane
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Il peggioramento dell'insufficienza cardiaca comprenderà l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o le visite di emergenza per insufficienza cardiaca o l'aumento sostenuto della dose di diuretici La capacità funzionale deve essere valutata mediante il Physical Dimension-Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire e la distanza percorsa a piedi di 6 minuti supervisionata (misurata in metri) |
48 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Anticipato)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CT/P004/HF/19/03_01
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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