Efficacité et innocuité du TRC041266 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, de FEVG ≥ 40 %, de dysfonctionnement diastolique et de diabète sucré de type 2
Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles et multicentrique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du TRC041266 par rapport au placebo chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable, d'une FEVG ≥ 40 %, de dysfonction diastolique modérée à sévère et de diabète de type 2 Mellitus
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
HFpEF est associé à une morbidité et une mortalité élevées et la prévalence est en augmentation dans le monde. Les diabétiques courent un risque accru de développer une HFpEF.
Il n'existe aucune thérapie fondée sur des données probantes pour améliorer l'état de la maladie et son incapacité fonctionnelle associée. Certains des essais récemment conclus, PARAGON-HF, EMPERIAL-PRESERVED, n'ont pas démontré d'avantages et sont considérés comme un domaine où les besoins non satisfaits sont élevés.
Les résultats de la phase 2 ont démontré que chez les patients diabétiques souffrant d'insuffisance cardiaque ayant une FEVG > 30 % et recevant un traitement indiqué dans les lignes directrices avec des inhibiteurs du SRA et des bêta-bloquants, le TRC4186 a le potentiel d'améliorer l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, l'état fonctionnel, la fonction diastolique cardiaque et a aucun effet indésirable sur la mortalité cardiaque.
Par conséquent, TRC041266, le co-cristal d'acide décanoïque de TRC4186 est un produit innovant pour la gestion de l'insuffisance cardiaque avec une FEVG ≥ 40 % chez les patients diabétiques, qui devrait modifier la maladie sous-jacente à plusieurs niveaux et conférer un bénéfice en complément de la norme de soins.
L'étude de phase 3 actuelle a été planifiée sur la base des résultats de l'essai de phase 2 qui a démontré que le TRC4186 2000 mg/jour (en deux doses fractionnées ; BD) administré par voie orale pendant 48 semaines a entraîné une amélioration significative de la qualité de vie mesurée par PD-MLHFQ , dysfonction diastolique mesurée par E/e' et réduction des hospitalisations pour IC.
Le niveau de dose à utiliser dans la présente étude est basé sur l'évaluation de l'innocuité, de l'efficacité et des données pharmacocinétiques obtenues à partir des études de phases 1 et 2. Dans l'étude de phase 2, une réponse à la dose a été observée avec une tendance à l'amélioration à la dose de 500 mg/jour de TRC4186, et une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée à 2000 mg/jour (1000 mg BD). Il y avait un plateau de la réponse au-delà de la dose de 2000 mg/jour. Ainsi, le choix de dose optimale de TRC4186 envisagé est inférieur à 2000 mg/jour et compris entre 500 et 2000 mg/jour, soit 1500 mg/jour (750 mg BD). La dose quotidienne totale de TRC041266 qui équivaudrait à 1500 mg/jour de TRC4186, est de TRC041266 3000 mg/jour, à administrer en deux doses fractionnées, soit 1500 mg BD.
Type d'étude
Phase
- Phase 3
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes âgés de 40 à 70 ans (inclus)
- Diabète sucré de type 2 sous traitement hypoglycémiant stable pendant > 1 mois
Diagnostiqué d'insuffisance cardiaque * selon les directives ESC 2016 pour l'insuffisance cardiaque chronique pendant au moins 6 mois et recevant un SoC pendant au moins 3 mois
*HF - un syndrome clinique caractérisé par des symptômes typiques (par ex. essoufflement, enflure de la cheville et fatigue) qui peuvent s'accompagner de signes (par ex. pression veineuse jugulaire élevée, crépitements pulmonaires et œdème périphérique) causés par une anomalie cardiaque structurelle et/ou fonctionnelle, entraînant une réduction du débit cardiaque et/ou des pressions intracardiaques élevées au repos ou lors d'efforts
- Participants avec FEVG ≥ 40 %, y compris HFpEF selon les critères ESC, diagnostiqués par ECHO, confirmés par le laboratoire central ECHO ET présentant un dysfonctionnement diastolique modéré à sévère, tel que décrit dans la « Classification du dysfonctionnement diastolique »
- NT-proBNP (fragment N-terminal du peptide natriurétique cérébral) 250-3500 pg/mL (les deux inclus) Pour les participants souffrant de fibrillation auriculaire, la qualification d'inclusion serait de 750-3500 pg/ml (les deux inclus)
- Traitement par # doses stables de diurétiques de l'anse pendant > 1 mois à une dose quotidienne de furosémide ≥ 40 mg ou équivalent (1 mg de bumétanide ou 10 mg de torasémide) ou alternativement, 20 mg de furosémide + antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes ou équivalent (0,5 mg de bumétanide + antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes ou 5 mg de torasémide + antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes) ou équivalent selon la SoC régionale
Sous doses stables de bêta-bloquants pendant > 1 mois
- Aucune exception n'est autorisée à la règle ci-dessus si la FEVG est ≤ 50 % OU si le patient souffre d'une maladie coronarienne,
- Si la FEVG est > 50 % et que le patient n'est PAS CONNU comme ayant une maladie coronarienne, il peut être inclus s'il ne prend pas de bêta-bloquants à condition qu'il n'y ait aucune indication de les utiliser, comme le contrôle de la fréquence pour la fibrillation auriculaire ou l'hypertension
Participants disposés à donner un consentement éclairé écrit (avant toute procédure liée à l'étude) et capables de respecter les restrictions de l'étude et le calendrier des évaluations
- stable = une dose non inférieure à la moitié de la dose actuelle et non supérieure au double de la dose actuelle
Critère d'exclusion:
- Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients du médicament à l'étude
- Insuffisance cardiaque causée par une myocardite, un cœur pulmonaire, une cardiopathie congénitale, une péricardite constrictive, une cardiomyopathie idiopathique hypertrophique ou restrictive, une cardiopathie amyloïde ou une cardiopathie rhumatismale
- Cardiopathie valvulaire importante, y compris régurgitation mitrale sévère ou anévrisme ventriculaire gauche (LV) selon le jugement de l'investigateur et/ou du laboratoire d'écho de base
- Antécédents d'infarctus du myocarde, de pontage coronarien, d'ICP ou d'autre intervention chirurgicale majeure, d'accident vasculaire cérébral ou d'AIT au cours des 6 derniers mois
- Patients susceptibles de nécessiter une revascularisation coronarienne ; les patients souffrant d'angine de poitrine doivent être évalués par un cardiologue pour déterminer la nécessité d'une revascularisation
- NYHA classe IV
- Un score inférieur à 12 points sur les points 2, 3, 4, 5, 7, 8, 12 et 13 du MLHFQ correctement expliqués et administrés
- Hospitalisation pour insuffisance cardiaque avec nuitée dans les 3 derniers mois
Participants ayant une TV* symptomatique ou soutenue au cours des 6 derniers mois et devant recevoir une thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) ou l'implantation d'un DAI pendant la durée de l'étude.
* Les participants présentant une TV symptomatique ou soutenue et porteurs d'un défibrillateur automatique implantable (DCI) peuvent être inclus dans l'étude.
- Fibrillation auriculaire ou flutter avec une fréquence ventriculaire au repos> 110 battements par minute
- Incapable de marcher ou a une contre-indication au test de marche de 6 minutes ou ceux pour lesquels la plus longue distance parcourue en 6 minutes supervisées (6MWTD) au départ était de 350 m
- TA systolique < 100 mmHg ou ≥ 160 mmHg ou TA diastolique ≥ 100 mmHg au dépistage
- Hb
- HbA1c >11%
- DFGe
- Enzymes hépatiques (AST ou ALT) dépassant 3 fois la limite supérieure de la plage normale lors du dépistage et considérées comme cliniquement significatives par l'investigateur
- Hyponatrémie actuelle (Na+ 5,5 mmol/L)
- Participants sous insuline en monothérapie pour le diabète
- Antécédents de troubles gastro-intestinaux (par ex. syndrome de malabsorption) qui pourrait interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
- Connu pour avoir un test positif pour le VIH, l'hépatite B, l'hépatite C au moment du dépistage
- Antécédents de malignité au cours des 3 dernières années autre que le carcinome basocellulaire
- Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes en âge de procréer, qui ne sont ni stérilisées chirurgicalement ni disposées à utiliser des méthodes contraceptives fiables (méthodes à double barrière ou dispositif intra-utérin)
- Hommes avec des partenaires en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser des méthodes de contraception fiables
- Participation actuelle (y compris les 30 jours précédents) à tout autre essai clinique thérapeutique
- De l'avis de l'investigateur, toute découverte qui interférerait avec les objectifs de l'étude, le patient est incapable de coopérer avec les procédures de l'étude, il est peu probable qu'il adhère aux procédures de l'étude, respecte les rendez-vous ou envisage de déménager pendant l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Produit à tester
Les participants éligibles seront randomisés pour recevoir le produit à tester, TRC041266 1500 mg deux fois par jour pendant 48 semaines.
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TRC041266 sachet 1500 mg dosages
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Comparateur placebo: Produit placebo
Les participants éligibles seront randomisés pour recevoir un placebo correspondant deux fois par jour pendant 48 semaines.
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TRC041266 sachet 1500 mg correspondant au placebo
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Critère d'évaluation composite principal consistant en l'incidence de la mortalité cardiaque et/ou le nombre d'aggravations de l'insuffisance cardiaque et/ou la modification de la capacité fonctionnelle entre le départ et la semaine 48
Délai: 48 semaines
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L'aggravation de l'insuffisance cardiaque comprendra une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, ou des visites d'urgence pour insuffisance cardiaque, ou une augmentation soutenue de la dose de diurétiques La capacité fonctionnelle doit être évaluée par Physical Dimension-Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire et une distance de marche supervisée de 6 minutes (mesurée en mètres) |
48 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CT/P004/HF/19/03_01
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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