Wirksamkeit und Sicherheit von TRC041266 bei Patienten mit Herzinsuffizienz, LVEF ≥40 %, diastolischer Dysfunktion und Typ-2-Diabetes mellitus
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von TRC041266 im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit chronisch stabiler Herzinsuffizienz, einer LVEF ≥ 40 %, mittelschwerer bis schwerer diastolischer Dysfunktion und Typ-2-Diabetes Mellitus
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
HFpEF ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden und die Prävalenz nimmt weltweit zu. Diabetiker haben ein erhöhtes Risiko, HFpEF zu entwickeln.
Es gibt keine evidenzbasierte Therapie zur Verbesserung des Krankheitszustandes und der damit verbundenen Funktionseinschränkung. Einige der kürzlich abgeschlossenen Studien, PARAGON-HF, EMPERIAL-PRESERVED, konnten keinen Nutzen nachweisen und gelten als Bereich mit hohem ungedecktem Bedarf.
Phase-2-Ergebnisse haben gezeigt, dass TRC4186 bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz mit einer LVEF >30 % und einer leitlinienindizierten Therapie mit RAS-Inhibitoren und β-Blockern das Potenzial hat, die Verschlechterung der Herzinsuffizienz, den Funktionsstatus und die diastolische Herzfunktion zu verbessern und hat keine negativen Auswirkungen auf die Herzsterblichkeit.
Daher ist TRC041266, der Decansäure-Co-Kristall von TRC4186, ein innovatives Produkt für die Behandlung von Herzinsuffizienz mit LVEF≥40 % bei Diabetikern, von dem erwartet wird, dass es die zugrunde liegende Krankheit auf mehreren Ebenen verändert und als Add-on zum Standard Vorteile bringt Pflege.
Die aktuelle Phase-3-Studie wurde auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-2-Studie geplant, die zeigte, dass TRC4186 2000 mg/Tag (in zwei getrennten Dosen; BD) bei oraler Verabreichung über 48 Wochen zu einer signifikanten Verbesserung der QoL, gemessen anhand von PD-MLHFQ, führte , diastolische Dysfunktion, gemessen durch E/e' und Verringerung der HF-Krankenhauseinweisung.
Die in der vorliegenden Studie zu verwendende Dosisstufe basiert auf der Bewertung der Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten aus Phase-1- und -2-Studien. In der Phase-2-Studie wurde eine Dosisreaktion mit einem Trend zur Verbesserung bei einer Dosis von 500 mg/Tag von TRC4186 beobachtet, und eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde bei 2000 mg/Tag (1000 mg BD) beobachtet. Über die Dosis von 2000 mg/Tag hinaus kam es zu einem Plateau des Ansprechens. Daher liegt die Wahl der in Betracht gezogenen optimalen Dosis von TRC4186 unter 2000 mg/Tag und zwischen 500 und 2000 mg/Tag, d. h. 1500 mg/Tag (750 mg BD). Die tägliche Gesamtdosis von TRC041266, die 1500 mg/Tag TRC4186 entsprechen würde, beträgt TRC041266 3000 mg/Tag, zu verabreichen in zwei aufgeteilten Dosen, d. h. 1500 mg BD.
Studientyp
Phase
- Phase 3
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männer und Frauen im Alter von 40-70 Jahren (beide inklusive)
- Typ-2-Diabetes mellitus unter stabiler hypoglykämischer Therapie für > 1 Monat
Diagnostiziert mit Herzinsuffizienz* gemäß den ESC-Richtlinien für chronische Herzinsuffizienz von 2016 für mindestens 6 Monate und Erhalt von SoC für mindestens 3 Monate
*HF – ein klinisches Syndrom, das durch typische Symptome gekennzeichnet ist (z. Atemnot, Anschwellen der Knöchel und Müdigkeit), die von Anzeichen begleitet sein können (z. erhöhter Jugularvenendruck, Lungenknistern und peripheres Ödem), verursacht durch eine strukturelle und/oder funktionelle Herzanomalie, die zu einem reduzierten Herzzeitvolumen und/oder erhöhten intrakardialen Drücken in Ruhe oder unter Belastung führt
- Teilnehmer mit LVEF ≥ 40 % einschließlich HFpEF gemäß ESC-Kriterien, diagnostiziert durch ECHO, bestätigt durch ECHO-Kernlabor UND mit mittelschwerer bis schwerer diastolischer Dysfunktion, wie in „Klassifizierung der diastolischen Dysfunktion“ beschrieben
- NT-proBNP (N-terminales Fragment des natriuretischen Peptids des Gehirns) 250–3500 pg/ml (beide einschließlich) Für Teilnehmer mit Vorhofflimmern wäre die Einschlussqualifikation 750–3500 pg/ml (beide einschließlich)
- Behandlung mit stabilen # Dosen von Schleifendiuretika für > 1 Monat mit einer Tagesdosis Furosemid von ≥ 40 mg oder Äquivalent (1 mg Bumetanid oder 10 mg Torasemid) oder alternativ 20 mg Furosemid + Mineralocorticoid-Rezeptorantagonist oder Äquivalent (0,5 mg Bumetanid + Mineralocorticoid-Rezeptorantagonist oder 5 mg Torasemid + Mineralocorticoid-Rezeptorantagonist) oder gleichwertig gemäß den regionalen SoC
Auf stabile # Dosen von Betablockern für > 1 Monat
- Von der obigen Regel sind keine Ausnahmen zulässig, wenn die LVEF ≤50 % beträgt ODER der Patient an einer koronaren Herzkrankheit leidet,
- Wenn die LVEF > 50 % beträgt und der Patient NICHT BEKANNT ist, dass er an einer Koronarerkrankung leidet, kann er aufgenommen werden, wenn er keine Betablocker einnimmt, vorausgesetzt, es gibt keine Indikation für deren Verwendung, wie z. B. Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern oder Bluthochdruck
Teilnehmer, die bereit sind, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen (bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden) und in der Lage sind, die Studienbeschränkungen und den Bewertungsplan einzuhalten
- stabil = eine Dosis, die nicht niedriger als die Hälfte der aktuellen Dosis und nicht höher als das Doppelte der aktuellen Dosis ist
Ausschlusskriterien:
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff der Studienmedikation
- Herzinsuffizienz verursacht durch Myokarditis, Cor-Pulmonale, angeborene Herzfehler, konstriktive Perikarditis, idiopathische hypertrophe oder restriktive Kardiomyopathie, Amyloid-Herzkrankheit oder rheumatische Herzkrankheit
- Signifikante Herzklappenerkrankung, einschließlich schwerer Mitralinsuffizienz oder linksventrikulärem (LV) Aneurysma, wie vom Prüfarzt und/oder Echo-Kernlabor beurteilt
- Vorgeschichte von MI, CABG-Operation, PCI oder einer anderen größeren Operation, Schlaganfall oder TIA in den letzten 6 Monaten
- Patienten, bei denen voraussichtlich eine koronare Revaskularisierung erforderlich ist; Patienten mit Angina pectoris müssen von einem Kardiologen untersucht werden, um die Notwendigkeit einer Revaskularisierung zu bestimmen
- NYHA-Klasse IV
- Eine Punktzahl von weniger als 12 Punkten bei angemessen erklärten und durchgeführten MLHFQ-Punkten 2, 3, 4, 5, 7, 8, 12 und 13
- Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz mit Übernachtung in den letzten 3 Monaten
Teilnehmer mit symptomatischer oder anhaltender VT* in den letzten 6 Monaten und geplanter kardialer Resynchronisationstherapie (CRT) oder ICD-Implantation für die Dauer der Studie.
* Teilnehmer mit symptomatischer oder anhaltender VT mit einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) können in die Studie aufgenommen werden.
- Vorhofflimmern oder -flattern mit einer ventrikulären Ruhefrequenz von >110 Schlägen pro Minute
- Unfähig zu gehen oder Kontraindikationen für den 6-Minuten-Gehtest oder diejenigen, bei denen die längste Gehstrecke in überwachten 6 Minuten (6 MWTD) zu Studienbeginn 350 m betrug
- Systolischer Blutdruck < 100 mmHg oder ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg beim Screening
- Hb
- HbA1c > 11 %
- eGFR
- Leberenzyme (AST oder ALT), die beim Screening das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs überschreiten und vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden
- Aktuelle Hyponatriämie (Na+ 5,5 mmol/L)
- Teilnehmer an Insulin als Monotherapie für Diabetes
- Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen (z. Malabsorptionssyndrom), das die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte
- Es ist bekannt, dass zum Zeitpunkt des Screenings ein positiver Test auf HIV, Hepatitis B, Hepatitis C vorliegt
- Vorgeschichte von Malignität in den letzten 3 Jahren außer Basalzellkarzinom
- Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die weder chirurgisch sterilisiert noch bereit sind, zuverlässige Verhütungsmethoden (Doppelbarrieremethoden oder Intrauterinpessar) anzuwenden
- Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden
- Aktuelle Teilnahme (einschließlich der letzten 30 Tage) an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
- Nach Ansicht des Prüfarztes ist jeder Befund, der die Ziele der Studie beeinträchtigen würde, der Patient nicht in der Lage, an Studienverfahren mitzuarbeiten, sich wahrscheinlich nicht an die Studienverfahren zu halten, Termine einzuhalten oder zu planen, während der Studie umzuziehen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Produkt testen
Berechtigte Teilnehmer werden randomisiert und erhalten das Testprodukt TRC041266 1500 mg zweimal täglich für 48 Wochen.
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TRC041266 Beutel 1500 mg Stärken
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Placebo-Komparator: Placebo-Produkt
Berechtigte Teilnehmer werden randomisiert und erhalten 48 Wochen lang zweimal täglich ein passendes Placebo.
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TRC041266 Beutel 1500 mg passendes Placebo
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Primärer zusammengesetzter Endpunkt bestehend aus Inzidenz kardialer Mortalität und/oder Anzahl der Verschlechterungen der Herzinsuffizienz und/oder Veränderung der funktionellen Leistungsfähigkeit vom Ausgangswert bis Woche 48
Zeitfenster: 48 Wochen
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Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz umfasst einen Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder Notfallbesuche wegen Herzinsuffizienz oder eine anhaltende Erhöhung der Dosis von Diuretika Die Funktionsfähigkeit wird anhand des Physical Dimension-Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire und einer überwachten 6-minütigen Gehstrecke (gemessen in Metern) bewertet. |
48 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- CT/P004/HF/19/03_01
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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