Farmakokinetik af Verinurad og Allopurinol i kombination med Cyclosporin og Rifampicin hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

• Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Raske mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 - 55 år (inklusive) med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur.
• Kvinder skal være enten (1) Ikke-fertile, bekræftet ved screening ved at opfylde et af følgende kriterier (i) Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger og follikelstimulerende hormonniveauer (FSH) i det postmenopausale område (FSH >40 IE/ml).

(ii) Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

• Mandlige forsøgspersoner skal overholde præventionsmetoderne.
• Har et kropsmasseindeks mellem 18 og 30 kg/m2 (inklusive) og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg (inklusive).
• Skal kunne sluge flere kapsler/tabletter.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan bringe den frivillige i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller den frivilliges evne til at deltage i undersøgelsen.
• Forsøgspersonen har et positivt testresultat for alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 før dosering i behandlingsperiode 1.
• Har kliniske tegn og symptomer i overensstemmelse med coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) infektion, fx feber, tør hoste, dyspnø, ondt i halsen, træthed eller bekræftet infektion ved passende laboratorietest inden for de sidste 4 uger før screening eller ved indlæggelse.
• Anamnese med svær COVID-19 (ekstrakorporal membraniltning, mekanisk ventileret).
• Anamnese eller tilstedeværelse af mave-tarm-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
• Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger før den første administration af verinurad.
• Enhver klinisk signifikant abnormitet i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater ved screening (besøg 1) og ved første indlæggelse (dag -1 i behandlingsperiode 1) som vurderet af investigator, herunder:

Alaninaminotransferase >1,5 × øvre normalgrænse (ULN) Aspartataminotransferase >1,5 × ULN Bilirubin (total) >1,5 × ULN Gamma glutamyl transpeptidase >1,5 × ULN Hvis nogen af ​​disse tests er uden for området, kan testen gentages én gang kl. screeningsbesøget efter efterforskerens skøn.

• Alle klinisk signifikante abnorme fund i vitale tegn ved screeningsbesøg og/eller ved indlæggelse (dag -1 i behandlingsperiode 1) til den kliniske enhed, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  1. Systolisk blodtryk <90 mmHg eller >140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk <50 mmHg eller >90 mmHg holdt i mere end 10 minutter, mens du hviler i liggende stilling
  2. Puls (hvilende, liggende) <50 eller >90 slag/min

• Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter på 12-aflednings elektrokardiogram ved screeningsbesøg, som bedømt af investigator, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

  1. QTcF > 450 ms eller < 340 ms eller familiehistorie med langt QT-syndrom,
  2. Enhver signifikant arytmi,
  3. Ledningsabnormiteter,
  4. Klinisk signifikant PR(PQ) interval forlængelse (> 240 ms); intermitterende anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering eller AV-dissociation,
  5. Komplet grenblok og/eller QRS-varighed > 120 ms.
• Ethvert positivt resultat ved screeningbesøg for serum hepatitis B overfladeantigen eller anti-hepatitis B kerneantistof, hepatitis C antistof og humant immundefekt virus antistof.
• Mistanke eller kendt Gilberts og/eller Lesch-Nyhan syndrom
• Anamnese med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som verinurad, allopurinol, cyclosporin eller rifampicin eller hjælpestoffer.
• Forsøgspersoner, der bærer bløde kontaktlinser (på grund af mulig farvning fra rifampicin), medmindre forsøgspersonen er parat til at afstå fra at bære bløde linser i hele behandlingsperiode 3 indtil efter den sidste PK-prøvetagning.
• Kvinder i den fødedygtige alder.
• Bærer af det humane leukocytantigen B*58:01-allel.
• Har modtaget en anden ny kemisk eller biologisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring i USA eller EU) inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter den første administration af verinurad i denne undersøgelse.
• Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller enhver bloddonation/tab på mere end 500 ml i løbet af de 3 måneder før screening.
• Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende allergi/overfølsomhed, som bedømt af investigator eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som Novel urinsyretransporter 1 transportørhæmmer og xanthinoxidasehæmmer.
• Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter inden for de 3 måneder forud for screeningen.
• Positiv screening for misbrugsstoffer, cotinin eller alkohol ved screening eller ved hver indlæggelse på den kliniske enhed.
• Brug af lægemidler med enzym-inducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger før den første administration af verinurad.
• Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin inklusive antacida, analgetika (bortset fra paracetamol/acetaminophen), naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler i løbet af de 2 uger før den første administration af IMP eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid.
• Kendt eller mistænkt historie med alkohol- eller stofmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol som vurderet af efterforskeren. Overdreven indtagelse af alkohol defineret som det regelmæssige forbrug af mere end 24 g alkohol om dagen for mænd eller 12 g alkohol om dagen for kvinder.
• Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af efterforskeren. Overdreven indtagelse af koffein defineret som det regelmæssige forbrug af mere end 600 mg koffein om dagen eller vil sandsynligvis ikke være i stand til at afstå fra brugen af ​​koffeinholdige drikkevarer under internt ophold på undersøgelsesstedet.
• Inddragelse af enhver medarbejder fra AstraZeneca, Parexel eller Clinical Unit eller deres nære slægtninge.
• Efterforskerens vurdering af, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har nogle igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav.
• Emner, der er veganere eller har medicinske kostrestriktioner.
• Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren og/eller ikke er i stand til at læse, tale og forstå det tyske sprog.
• Sårbare personer, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, administratorskab eller indsat i en institution ved statslig eller juridisk ordre.