Фармакокинетика веринурада и аллопуринола в комбинации с циклоспорином и рифампицином у здоровых добровольцев

Критерии включения:

• Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Здоровые мужчины или женщины в возрасте от 18 до 55 лет (включительно) с подходящими венами для катетеризации или повторной венепункции.
• Женщины должны быть либо (1) иметь недетородный потенциал, что подтверждено при скрининге, отвечая одному из следующих критериев (i) в постменопаузе определяется как аменорея в течение не менее 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов и фолликулостимулирующих средств. уровни гормонов (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне (ФСГ >40 МЕ/мл).

(ii) Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

• Субъекты мужского пола должны придерживаться методов контрацепции.
• Иметь индекс массы тела от 18 до 30 кг/м2 (включительно) и весить не менее 50 кг и не более 100 кг (включительно).
• Должен быть в состоянии проглотить несколько капсул/таблеток.

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое, по мнению исследователя, может либо подвергнуть добровольца риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность добровольца участвовать в исследовании.
• Субъект имеет положительный результат теста на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 перед введением дозы в период лечения 1.
• Имеет клинические признаки и симптомы, соответствующие инфекции коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), например лихорадка, сухой кашель, одышка, боль в горле, усталость или подтвержденная инфекция соответствующим лабораторным тестом в течение последних 4 недель до скрининга или при поступлении.
• Тяжелая форма COVID-19 в анамнезе (экстракорпоральная мембранная оксигенация, искусственная вентиляция легких).
• История или наличие желудочно-кишечных, печеночных или почечных заболеваний или любого другого состояния, которое, как известно, влияет на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств.
• Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель до первого введения веринурада.
• Любые клинически значимые отклонения в результатах клинической химии, гематологии или анализа мочи при скрининге (посещение 1) и при первом поступлении (день -1 в период лечения 1) по оценке исследователя, в том числе:

Аланинаминотрансфераза >1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) Аспартатаминотрансфераза >1,5 × ВГН Билирубин (общий) >1,5 × ВГН Гамма-глутамилтранспептидаза >1,5 × ВГН Скрининговый визит на усмотрение исследователя.

• Любые клинически значимые аномалии основных показателей жизнедеятельности во время скринингового визита и/или при поступлении (день -1 в период лечения 1) в клиническое отделение, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  1. Систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст. или >140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление <50 мм рт.ст. или >90 мм рт.ст. в течение более 10 минут в состоянии покоя в положении лежа на спине
  2. Частота сердечных сокращений (в покое, в положении лежа) <50 или >90 ударов в минуту

• Любые клинически значимые отклонения на электрокардиограмме в 12 отведениях во время скринингового визита по оценке исследователя, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  1. QTcF> 450 мс или < 340 мс или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT,
  2. Любая выраженная аритмия,
  3. Нарушения проводимости,
  4. Клинически значимое удлинение интервала PR(PQ) (> 240 мс); перемежающаяся атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени или АВ-диссоциация,
  5. Полная блокада ножек пучка Гиса и/или продолжительность комплекса QRS > 120 мс.
• Любой положительный результат визита для скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В или ядерные антитела против гепатита В, антитела к гепатиту С и антитела к вирусу иммунодефицита человека.
• Подозрение или известный синдром Жильбера и/или Леша-Нихана
• История гиперчувствительности к препаратам с аналогичной химической структурой или классом веринураду, аллопуринолу, циклоспорину или рифампицину или вспомогательным веществам.
• Субъекты, которые носят мягкие контактные линзы (из-за возможного окрашивания рифампицином), за исключением случаев, когда субъект готов воздержаться от ношения мягких линз в течение периода лечения 3 до момента последнего сбора образцов ФК.
• Женщины детородного возраста.
• Носитель аллеля человеческого лейкоцитарного антигена В*58:01.
• Получал другой новый химический или биологический компонент (определяемый как соединение, не одобренное для продажи в США или ЕС) в течение 30 дней или в течение 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) после первого введения веринурада в этом исследовании.
• Сдача плазмы в течение 1 месяца после скрининга или любое донорство/потеря крови более 500 мл в течение 3 месяцев до скрининга.
• Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная аллергия/гиперчувствительность, по оценке исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с аналогичной химической структурой или классом новым ингибиторам транспортеров мочевой кислоты 1 и ингибиторам ксантиноксидазы.
• Нынешние курильщики или те, кто курил или употреблял никотиновые продукты в течение 3 месяцев до скрининга.
• Положительный результат скрининга на наркотики, котинин или алкоголь при скрининге или при каждом поступлении в клиническое отделение.
• Использование препаратов с ферментативными свойствами, таких как зверобой, в течение 3 недель до первого введения веринурада.
• Использование любых предписанных или не назначенных лекарств, включая антациды, анальгетики (кроме парацетамола/ацетаминофена), растительные лекарственные средства, мегадозы витаминов (прием в 20–600 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу) и минералов в течение 2 недель до первого введения IMP или дольше, если лекарство имеет длительный период полувыведения.
• Известное или предполагаемое злоупотребление алкоголем или наркотиками или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе по оценке следователя. Чрезмерное употребление алкоголя определяется как регулярное употребление более 24 г алкоголя в сутки для мужчин или 12 г алкоголя в сутки для женщин.
• Чрезмерное употребление кофеинсодержащих напитков или пищи (например, кофе, чая, шоколада) по оценке исследователя. Чрезмерное потребление кофеина определяется как регулярное потребление более 600 мг кофеина в день или, вероятно, невозможность воздержаться от употребления кофеинсодержащих напитков во время пребывания в исследовательском центре.
• Участие любого сотрудника AstraZeneca, Parexel или клинического подразделения или их близких родственников.
• Решение исследователя о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в течение периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничения и требования.
• Субъекты, которые являются веганами или имеют медицинские диетические ограничения.
• Субъекты, которые не могут надежно общаться с исследователем и/или не умеют читать, говорить и понимать немецкий язык.
• Уязвимые субъекты, например, содержащиеся под стражей, находящиеся под защитой взрослых под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по распоряжению правительства или суда.