Farmacocinetica di Verinurad e allopurinolo in combinazione con ciclosporina e rifampicina in volontari sani

Criterio di inclusione:

• Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Soggetti sani di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.
• Le donne devono essere (1) non potenzialmente fertili, confermate allo screening soddisfacendo uno dei seguenti criteri (i) post-menopausa definita come amenorrea da almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e follicolo-stimolanti livelli ormonali (FSH) nel range post-menopausale (FSH >40 IU/mL).

(ii) Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

• I soggetti di sesso maschile devono attenersi ai metodi contraccettivi.
• Avere un indice di massa corporea compreso tra 18 e 30 kg/m2 (inclusi) e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg (inclusi).
• Deve essere in grado di deglutire più capsule/compresse.

Criteri di esclusione:

• Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il volontario a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del volontario di partecipare allo studio.
• Il soggetto ha un risultato positivo del test per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 prima della somministrazione nel Periodo di trattamento 1.
• Presenta segni e sintomi clinici coerenti con l'infezione da coronavirus 2019 (COVID-19), ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o infezione confermata da test di laboratorio appropriati nelle ultime 4 settimane prima dello screening o al momento del ricovero.
• Storia di COVID-19 grave (ossigenazione extracorporea a membrana, ventilazione meccanica).
• Anamnesi o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione di verinurad.
• Eventuali anomalie clinicamente significative nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, allo screening (visita 1) e al primo ricovero (giorno -1 nel periodo di trattamento 1) a giudizio dello sperimentatore, tra cui:

Alanina aminotransferasi >1,5 × Limite superiore della norma (ULN) Aspartato aminotransferasi >1,5 × ULN Bilirubina (totale) >1,5 × ULN Gamma glutamil transpeptidasi >1,5 × ULN Se uno qualsiasi di questi test è fuori range, il test può essere ripetuto una volta a la visita di screening a discrezione dell'investigatore.

• Eventuali risultati anormali clinicamente significativi nei segni vitali alla visita di screening e/o al momento del ricovero (giorno -1 nel periodo di trattamento 1) presso l'unità clinica, incluso, ma non limitato a, uno dei seguenti:

  1. Pressione arteriosa sistolica <90 mmHg o >140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica <50 mmHg o >90 mmHg sostenuta per più di 10 minuti a riposo in posizione supina
  2. Frequenza cardiaca (a riposo, supina) <50 o >90 bpm

• Qualsiasi anomalia clinicamente significativa sull'elettrocardiogramma a 12 derivazioni alla visita di screening, come giudicato dallo sperimentatore, incluso, ma non limitato a uno dei seguenti:

  1. QTcF > 450 ms o < 340 ms o storia familiare di sindrome del QT lungo,
  2. Qualsiasi aritmia significativa,
  3. Anomalie di conduzione,
  4. Prolungamento dell'intervallo PR(PQ) clinicamente significativo (> 240 ms); blocco atrioventricolare (AV) intermittente di secondo o terzo grado o dissociazione AV,
  5. Blocco di branca completo e/o durata del QRS > 120 ms.
• Qualsiasi risultato positivo alla visita di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero o l'anticorpo anti-core dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C e l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana.
• Sospetto o nota sindrome di Gilbert e/o Lesch-Nyhan
• Storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a verinurad, allopurinolo, ciclosporina o rifampicina o eccipienti.
• Soggetti che indossano lenti a contatto morbide (a causa della possibile colorazione da rifampicina), a meno che il soggetto non sia disposto ad astenersi dall'indossare lenti morbide per tutto il Periodo di trattamento 3 fino a dopo l'ultimo prelievo del campione farmacocinetico.
• Donne in età fertile.
• Portatore dell'allele dell'antigene leucocitario umano B*58:01.
• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica o biologica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione negli Stati Uniti o nell'UE) entro 30 giorni o entro 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima somministrazione di verinurad in questo studio.
• Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue superiore a 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.
• Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità in corso, come giudicato dallo sperimentatore o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a Novel inibitore del trasportatore 1 dell'acido urico e inibitore della xantina ossidasi.
• Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 3 mesi precedenti lo screening.
• Screening positivo per droghe d'abuso, cotinina o alcol allo Screening o ad ogni ricovero in Unità Clinica.
• Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di verinurad.
• Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
• Storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe o assunzione eccessiva di alcol secondo il giudizio dell'investigatore. Assunzione eccessiva di alcol definita come il consumo regolare di oltre 24 g di alcol al giorno per gli uomini o 12 g di alcol al giorno per le donne.
• Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. caffè, tè, cioccolato) a giudizio dello sperimentatore. Assunzione eccessiva di caffeina definita come il consumo regolare di oltre 600 mg di caffeina al giorno o probabilmente non sarebbe in grado di astenersi dall'uso di bevande contenenti caffeina durante la permanenza presso il sito sperimentale.
• Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca, Parexel o dell'Unità Clinica o dei loro parenti stretti.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. restrizioni e requisiti.
• Soggetti che sono vegani o hanno restrizioni dietetiche mediche.
• Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore e/o non sono in grado di leggere, parlare e comprendere la lingua tedesca.
• Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.