Pharmacocinétique du verinurad et de l'allopurinol en association avec la cyclosporine et la rifampicine chez des volontaires sains

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Sujets masculins ou féminins en bonne santé âgés de 18 à 55 ans (inclus) avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.
• Les femmes doivent être soit (1) Non en âge de procréer, confirmées lors du dépistage en remplissant l'un des critères suivants (i) Post-ménopause définie comme une aménorrhée pendant au moins 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et folliculaires taux d'hormones (FSH) dans la plage post-ménopausique (FSH > 40 UI/mL).

(ii) Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

• Les sujets masculins doivent adhérer aux méthodes de contraception.
• Avoir un indice de masse corporelle compris entre 18 et 30 kg/m2 (inclus) et peser au moins 50 kg et pas plus de 100 kg (inclus).
• Doit être capable d'avaler plusieurs gélules/comprimés.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le volontaire en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du volontaire à participer à l'étude.
• Le sujet a un résultat de test positif pour le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère avant le dosage dans la période de traitement 1.
• Présente des signes et symptômes cliniques compatibles avec une infection à coronavirus 2019 (COVID-19), par exemple fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge, fatigue ou infection confirmée par un test de laboratoire approprié au cours des 4 dernières semaines avant le dépistage ou à l'admission.
• Antécédents de COVID-19 sévère (oxygénation par membrane extracorporelle, ventilée mécaniquement).
• Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale, ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
• Toute maladie cliniquement significative, procédure médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines précédant la première administration de verinurad.
• Toute anomalie cliniquement significative dans les résultats de la chimie clinique, de l'hématologie ou de l'analyse d'urine, lors du dépistage (visite 1) et lors de la première admission (jour -1 de la période de traitement 1) telle que jugée par l'investigateur, y compris :

Alanine aminotransférase > 1,5 × Limite supérieure de la normale (LSN) Aspartate aminotransférase > 1,5 × LSN Bilirubine (totale) > 1,5 × LSN Gamma glutamyl transpeptidase > 1,5 × LSN Si l'un de ces tests est hors plage, le test peut être répété une fois à la visite de dépistage à la discrétion de l'enquêteur.

• Tout résultat anormal cliniquement significatif dans les signes vitaux lors de la visite de dépistage et/ou à l'admission (Jour -1 de la période de traitement 1) à l'unité clinique, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  1. Tension artérielle systolique < 90 mmHg ou > 140 mmHg et/ou tension artérielle diastolique < 50 mmHg ou > 90 mmHg maintenue pendant plus de 10 minutes au repos en position couchée
  2. Fréquence cardiaque (au repos, en décubitus dorsal) <50 ou >90 bpm

• Toute anomalie cliniquement significative sur l'électrocardiogramme à 12 dérivations lors de la visite de dépistage, telle que jugée par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  1. QTcF > 450 ms ou < 340 ms ou antécédents familiaux de syndrome du QT long,
  2. Toute arythmie importante,
  3. anomalies de la conduction,
  4. Allongement cliniquement significatif de l'intervalle PR(PQ) (> 240 ms); bloc auriculo-ventriculaire (AV) intermittent du deuxième ou du troisième degré, ou dissociation AV,
  5. Bloc de branche complet et/ou durée QRS > 120 ms.
• Tout résultat positif lors de la visite de dépistage pour l'antigène de surface sérique de l'hépatite B ou l'anticorps anti-hépatite B, l'anticorps de l'hépatite C et l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine.
• Suspicion ou syndrome de Gilbert et/ou de Lesch-Nyhan connu
• Antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au verinurad, à l'allopurinol, à la cyclosporine ou à la rifampicine ou à des excipients.
• Sujets qui portent des lentilles de contact souples (en raison d'une coloration possible de la rifampicine), à ​​moins que le sujet ne soit prêt à s'abstenir de porter des lentilles souples tout au long de la période de traitement 3 jusqu'à la dernière collecte d'échantillon PK.
• Femmes en âge de procréer.
• Porteur de l'allèle B*58:01 de l'antigène leucocytaire humain.
• A reçu une autre nouvelle entité chimique ou biologique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée aux États-Unis ou dans l'UE) dans les 30 jours ou dans les 5 demi-vies (selon la plus longue) de la première administration de verinurad dans cette étude.
• Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don/perte de sang supérieur à 500 ml au cours des 3 mois précédant le dépistage.
• Antécédents d'allergie / d'hypersensibilité sévère ou d'allergie / d'hypersensibilité en cours, selon le jugement de l'investigateur ou d'antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au nouvel inhibiteur du transporteur 1 de l'acide urique et à l'inhibiteur de la xanthine oxydase.
• Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine dans les 3 mois précédant le dépistage.
• Dépistage positif pour les drogues d'abus, la cotinine ou l'alcool lors du dépistage ou à chaque admission à l'unité clinique.
• Utilisation de médicaments ayant des propriétés inductrices enzymatiques telles que le millepertuis dans les 3 semaines précédant la première administration de verinurad.
• Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides, les analgésiques (autres que le paracétamol/acétaminophène), les remèdes à base de plantes, les vitamines mégadoses (apport de 20 à 600 fois la dose quotidienne recommandée) et les minéraux pendant les 2 semaines précédant la première administration de IMP ou plus si le médicament a une longue demi-vie.
• Antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de drogues ou de consommation excessive d'alcool, à en juger par l'enquêteur. Consommation excessive d'alcool définie comme la consommation régulière de plus de 24 g d'alcool par jour pour les hommes ou de 12 g d'alcool par jour pour les femmes.
• Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat) selon l'enquêteur. Consommation excessive de caféine définie comme la consommation régulière de plus de 600 mg de caféine par jour ou serait probablement incapable de s'abstenir de consommer des boissons contenant de la caféine pendant le séjour interne sur le site d'investigation.
• Implication de tout employé d'AstraZeneca, Parexel ou de l'unité clinique ou de leurs proches.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne doit pas participer à l'étude s'il a des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, contraintes et exigences.
• Sujets végétaliens ou ayant des restrictions alimentaires médicales.
• Les sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur et/ou ne sont pas capables de lire, parler et comprendre la langue allemande.
• Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.