Farmakokinetika Verinuradu a Allopurinolu v kombinaci s cyklosporinem a rifampicinem u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Zdraví muži nebo ženy ve věku 18 - 55 let (včetně) s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.
• Ženy musí být buď (1) Neplodné, potvrzené při screeningu splněním jednoho z následujících kritérií (i) Postmenopauzální definované jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb a stimulace folikulů hladiny hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí (FSH >40 IU/ml).

(ii) Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.

• Muži musí dodržovat metody antikoncepce.
• Mít index tělesné hmotnosti mezi 18 a 30 kg/m2 (včetně) a vážit alespoň 50 kg a ne více než 100 kg (včetně).
• Musí být schopen spolknout více tobolek/tablet.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může dobrovolníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost dobrovolníka účastnit se studie.
• Subjekt má pozitivní výsledek testu na těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 před podáním dávky v léčebném období 1.
• Má klinické příznaky a příznaky odpovídající infekci koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19), např. horečku, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únavu nebo potvrzenou infekci příslušným laboratorním testem během posledních 4 týdnů před screeningem nebo při přijetí.
• Závažná anamnéza COVID-19 (mimotělní membránová oxygenace, mechanicky ventilovaná).
• Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů před prvním podáním verinuradu.
• Jakékoli klinicky významné abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči při screeningu (1. návštěva) a při prvním přijetí (den -1 v léčebném období 1) podle posouzení zkoušejícího, včetně:

Alaninaminotransferáza >1,5 × Horní hranice normálu (ULN) Aspartátaminotransferáza >1,5 × ULN Bilirubin (celkem) >1,5 × ULN Gama glutamyltranspeptidáza >1,5 × ULN Pokud je některý z těchto testů mimo rozsah, lze test jednou zopakovat při screeningovou návštěvu podle uvážení zkoušejícího.

• Jakékoli klinicky významné abnormální nálezy vitálních funkcí při screeningové návštěvě a/nebo při přijetí (den -1 v léčebném období 1) na klinické oddělení, mimo jiné včetně:

  1. Systolický krevní tlak <90 mmHg nebo >140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak <50 mmHg nebo >90 mmHg udržovaný déle než 10 minut při odpočinku v poloze na zádech
  2. Srdeční frekvence (klidová, vleže) <50 nebo >90 tepů/min

• Jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém elektrokardiogramu při screeningové návštěvě, jak posoudil zkoušející, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

  1. QTcF > 450 ms nebo < 340 ms nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT,
  2. Jakákoli významná arytmie,
  3. Abnormality vedení,
  4. Klinicky významné prodloužení intervalu PR(PQ) (> 240 ms); intermitentní atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo třetího stupně nebo AV disociace,
  5. Kompletní blok větvení svazku a/nebo trvání QRS > 120 ms.
• Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningové návštěvě na povrchový antigen hepatitidy B v séru nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B, protilátku proti hepatitidě C a protilátku proti viru lidské imunodeficience.
• Podezření nebo známý Gilbertův a/nebo Lesch-Nyhanův syndrom
• Anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako verinurad, alopurinol, cyklosporin nebo rifampicin nebo pomocné látky.
• Subjekty, které nosí měkké kontaktní čočky (kvůli možnému zabarvení rifampicinem), pokud subjekt není připraven zdržet se nošení měkkých čoček během léčebného období 3 až do posledního odběru PK vzorku.
• Ženy ve fertilním věku.
• Přenašeč alely lidského leukocytárního antigenu B*58:01.
• Dostal jinou novou chemickou nebo biologickou entitu (definovanou jako sloučeninu, která nebyla schválena pro uvedení na trh v USA nebo EU) během 30 dnů nebo během 5 poločasů (podle toho, co je delší) od prvního podání verinuradu v této studii.
• Darování plazmy do 1 měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta větší než 500 ml během 3 měsíců před screeningem.
• Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo přetrvávající alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo přecitlivělost v anamnéze na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako nový inhibitor transportéru kyseliny močové 1 a inhibitor xantinoxidázy.
• Současní kuřáci nebo ti, kteří kouřili nebo užívali nikotinové produkty během 3 měsíců před screeningem.
• Pozitivní screening na zneužívání drog, kotinin nebo alkohol při screeningu nebo při každém příjmu na klinické oddělení.
• Užívání léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním verinuradu.
• Užívání jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných léků včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdnů před prvním podáním IMP nebo delší, pokud má lék dlouhý poločas.
• Známá nebo předpokládaná anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog nebo nadměrného požívání alkoholu podle posouzení vyšetřovatele. Nadměrný příjem alkoholu je definován jako pravidelná konzumace více než 24 g alkoholu denně u mužů nebo 12 g alkoholu denně u žen.
• Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení vyšetřovatele. Nadměrný příjem kofeinu je definován jako pravidelná konzumace více než 600 mg kofeinu denně nebo by pravděpodobně nebyl schopen zdržet se užívání nápojů obsahujících kofein během pobytu v domě na zkoumaném místě.
• Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti AstraZeneca, Parexel nebo klinické jednotky nebo jejich blízkých příbuzných.
• Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů studie nebo se považuje za nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie, omezení a požadavky.
• Subjekty, které jsou vegany nebo mají lékařská dietní omezení.
• Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem a/nebo nejsou schopny číst, mluvit a rozumět německému jazyku.
• Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.