Pharmakokinetik von Verinurad und Allopurinol in Kombination mit Cyclosporin und Rifampicin bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einwilligungserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
• Gesunde männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.
• Frauen müssen entweder (1) nicht gebärfähig sein, bestätigt beim Screening durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien (i) postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und follikelstimulierend Hormonspiegel (FSH) im postmenopausalen Bereich (FSH > 40 IE/ml).

(ii) Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

• Männliche Probanden müssen sich an die Verhütungsmethoden halten.
• einen Body-Mass-Index zwischen 18 und 30 kg/m2 (einschließlich) haben und mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg (einschließlich) wiegen.
• Muss in der Lage sein, mehrere Kapseln/Tabletten zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Freiwilligen aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
• Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für Coronavirus 2 mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom vor der Verabreichung in Behandlungszeitraum 1.
• Hat klinische Anzeichen und Symptome, die einer Infektion mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) entsprechen, z. B. Fieber, trockener Husten, Atemnot, Halsschmerzen, Müdigkeit oder bestätigte Infektion durch geeigneten Labortest innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screening oder bei der Aufnahme.
• Geschichte von schwerem COVID-19 (extrakorporale Membranoxygenierung, mechanisch beatmet).
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
• Alle klinisch signifikanten Krankheiten, medizinischen/chirurgischen Eingriffe oder Traumata innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von Verinurad.
• Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder den Ergebnissen der Urinanalyse beim Screening (Besuch 1) und bei der Erstaufnahme (Tag -1 in Behandlungszeitraum 1), wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich:

Alanin-Aminotransferase >1,5 × Obere Normgrenze (ULN) Aspartat-Aminotransferase >1,5 × ULN Bilirubin (gesamt) >1,5 × ULN Gamma-Glutamyl-Transpeptidase >1,5 × ULN Wenn einer dieser Tests außerhalb des Bereichs liegt, kann der Test einmal wiederholt werden der Screening-Besuch nach Ermessen des Ermittlers.

• Alle klinisch signifikanten anormalen Befunde bei den Vitalzeichen beim Screening-Besuch und/oder bei der Aufnahme (Tag -1 in Behandlungszeitraum 1) in die klinische Abteilung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eines der folgenden:

  1. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg länger als 10 Minuten in Rückenlage
  2. Herzfrequenz (Ruhe, Rückenlage) <50 oder >90 bpm

• Alle klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm beim Screening-Besuch, wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  1. QTcF > 450 ms oder < 340 ms oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom,
  2. Jede signifikante Arrhythmie,
  3. Leitungsstörungen,
  4. Klinisch signifikante Verlängerung des PR(PQ)-Intervalls (> 240 ms); intermittierender atrioventrikulärer (AV) Block zweiten oder dritten Grades oder AV-Dissoziation,
  5. Vollständiger Schenkelblock und/oder QRS-Dauer > 120 ms.
• Jedes positive Ergebnis beim Screening-Besuch für Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-C-Antikörper und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus.
• Verdacht auf oder bekanntes Gilbert- und/oder Lesch-Nyhan-Syndrom
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Verinurad, Allopurinol, Cyclosporin oder Rifampicin oder Hilfsstoffe.
• Personen, die weiche Kontaktlinsen tragen (aufgrund möglicher Rifampicin-Färbung), es sei denn, die Person ist bereit, während des Behandlungszeitraums 3 bis nach der letzten PK-Probenentnahme keine weichen Linsen zu tragen.
• Frauen im gebärfähigen Alter.
• Träger des humanen Leukozyten-Antigen-B*58:01-Allels.
• Hat innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Verabreichung von Verinurad in dieser Studie eine andere neue chemische oder biologische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht für die Vermarktung in den USA oder der EU zugelassen ist) erhalten.
• Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening oder Blutspende/-verlust von mehr als 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.
• Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Ermittler beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Novel Harnsäuretransporter 1-Transporter-Inhibitor und Xanthinoxidase-Inhibitor.
• Aktuelle Raucher oder diejenigen, die in den 3 Monaten vor dem Screening geraucht oder Nikotinprodukte verwendet haben.
• Positives Screening auf Missbrauchsdrogen, Cotinin oder Alkohol beim Screening oder bei jeder Aufnahme in die klinische Einheit.
• Anwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von Verinurad.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzliche Heilmittel, Megadosen-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffe während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom Ermittler beurteilt. Übermäßiger Alkoholkonsum definiert als der regelmäßige Konsum von mehr als 24 g Alkohol pro Tag bei Männern oder 12 g Alkohol pro Tag bei Frauen.
• Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Ermittlers. Übermäßige Koffeinaufnahme definiert als der regelmäßige Konsum von mehr als 600 mg Koffein pro Tag oder die voraussichtliche Unmöglichkeit, auf den Konsum koffeinhaltiger Getränke während des internen Aufenthalts im Prüfzentrum zu verzichten.
• Beteiligung von Mitarbeitern von AstraZeneca, Parexel oder der klinischen Einheit oder deren nahen Verwandten.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen und Anforderungen.
• Probanden, die Veganer sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben.
• Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können und/oder die deutsche Sprache nicht lesen, sprechen und verstehen können.
• Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.