Farmakokinetikk av Verinurad og Allopurinol i kombinasjon med cyklosporin og rifampicin hos friske frivillige

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Friske mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 - 55 år (inklusive) med egnede vener for kanylering eller gjentatt venepunktur.
• Kvinner må være enten (1) av ikke-fertil alder, bekreftet ved screening ved å oppfylle ett av følgende kriterier (i) Postmenopausal definert som amenoré i minst 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger og follikkelstimulerende hormonnivåer (FSH) i postmenopausalt område (FSH >40 IE/ml).

(ii) Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

• Mannlige forsøkspersoner må følge prevensjonsmetodene.
• Ha en kroppsmasseindeks mellom 18 og 30 kg/m2 (inkludert) og vei minst 50 kg og ikke mer enn 100 kg (inkludert).
• Må kunne svelge flere kapsler/tabletter.

Ekskluderingskriterier:

• Historie om enhver klinisk signifikant sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette den frivillige i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller frivillighetens evne til å delta i studien.
• Pasienten har et positivt testresultat for alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 før dosering i behandlingsperiode 1.
• Har kliniske tegn og symptomer i samsvar med infeksjon med koronavirussykdom 2019 (COVID-19), f.eks. feber, tørrhoste, dyspné, sår hals, tretthet eller bekreftet infeksjon ved passende laboratorietest innen de siste 4 ukene før screening eller ved innleggelse.
• Anamnese med alvorlig COVID-19 (ekstrakorporal membranoksygenering, mekanisk ventilert).
• Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal, lever- eller nyresykdom, eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
• Enhver klinisk signifikant sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker før første administrasjon av verinurad.
• Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyseresultater, ved screening (besøk 1) og ved første innleggelse (dag -1 i behandlingsperiode 1) som bedømt av etterforskeren, inkludert:

Alaninaminotransferase >1,5 × Øvre normalgrense (ULN) Aspartataminotransferase >1,5 × ULN Bilirubin (totalt) >1,5 × ULN Gamma-glutamyltranspeptidase >1,5 × ULN Hvis noen av disse testene er utenfor området, kan testen gjentas én gang kl. screeningbesøket etter etterforskerens skjønn.

• Alle klinisk signifikante unormale funn i vitale tegn ved screeningbesøk og/eller ved innleggelse (dag -1 i behandlingsperiode 1) til den kliniske enheten, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  1. Systolisk blodtrykk <90 mmHg eller >140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk <50 mmHg eller >90 mmHg opprettholdes i mer enn 10 minutter mens du hviler i liggende stilling
  2. Hjertefrekvens (hvilende, liggende) <50 eller >90 bpm

• Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter på 12-avlednings elektrokardiogram ved screeningbesøk, som bedømt av etterforskeren, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  1. QTcF > 450 ms eller < 340 ms eller familiehistorie med langt QT-syndrom,
  2. Enhver betydelig arytmi,
  3. Ledningsforstyrrelser,
  4. Klinisk signifikant PR(PQ) intervallforlengelse (> 240 ms); intermitterende andre eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokkering, eller AV-dissosiasjon,
  5. Komplett grenblokk og/eller QRS-varighet > 120 ms.
• Ethvert positivt resultat ved screeningbesøk for hepatitt B-overflateantigen i serum eller antihepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt C-antistoff og antistoff mot humant immunsviktvirus.
• Mistanke eller kjent Gilberts og/eller Lesch-Nyhan syndrom
• Anamnese med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som verinurad, allopurinol, ciklosporin eller rifampicin eller hjelpestoffer.
• Pasienter som bruker myke kontaktlinser (på grunn av mulig farging fra rifampicin), med mindre forsøkspersonen er forberedt på å avstå fra å bruke myke linser gjennom behandlingsperiode 3 til etter siste PK-prøvesamling.
• Kvinner i fertil alder.
• Bærer av humant leukocyttantigen B*58:01-allelen.
• Har mottatt en annen ny kjemisk eller biologisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring i USA eller EU) innen 30 dager eller innen 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) etter den første administrasjonen av verinurad i denne studien.
• Plasmadonasjon innen 1 måned etter screening eller bloddonasjon/tap mer enn 500 ml i løpet av de 3 månedene før screening.
• Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som Novel urinsyretransporter 1 transportørhemmer og xanthinoksidasehemmer.
• Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter innen 3 måneder før screening.
• Positiv screening for misbruk av rusmidler, kotinin eller alkohol ved screening eller ved hver innleggelse til klinisk enhet.
• Bruk av legemidler med enzyminduserende egenskaper som johannesurt innen 3 uker før første administrasjon av verinurad.
• Bruk av foreskrevet eller ikke-foreskrevet medisin inkludert syrenøytraliserende midler, smertestillende midler (annet enn paracetamol/acetaminophen), urtemidler, megadose vitaminer (inntak av 20 til 600 ganger anbefalt daglig dose) og mineraler i løpet av de 2 ukene før første administrasjon av IMP eller lengre hvis medisinen har lang halveringstid.
• Kjent eller mistenkt historie med alkohol- eller narkotikamisbruk eller overdreven inntak av alkohol som bedømt av etterforskeren. Overdreven inntak av alkohol definert som regelmessig inntak av mer enn 24 g alkohol per dag for menn eller 12 g alkohol per dag for kvinner.
• Overdrevent inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade) som bedømt av etterforskeren. Overdreven inntak av koffein definert som regelmessig inntak av mer enn 600 mg koffein per dag eller vil sannsynligvis ikke være i stand til å avstå fra bruk av koffeinholdige drikker under internt opphold på undersøkelsesstedet.
• Involvering av enhver ansatt i AstraZeneca, Parexel eller Clinical Unit eller deres nære slektninger.
• Bedømmelse fra etterforskeren om at forsøkspersonen ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene, restriksjoner og krav.
• Personer som er veganere eller har medisinske kostholdsbegrensninger.
• Emner som ikke kan kommunisere pålitelig med etterforskeren og/eller ikke er i stand til å lese, snakke og forstå det tyske språket.
• Sårbare personer, f.eks. holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.