Farmacokinetiek van verinurad en allopurinol in combinatie met ciclosporine en rifampicine bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures.
• Gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 - 55 jaar (inclusief) met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
• Vrouwen moeten ofwel (1) niet zwanger kunnen worden, bevestigd bij de screening door te voldoen aan een van de volgende criteria (i) postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en follikelstimulerende hormoonspiegels (FSH) in het postmenopauzale bereik (FSH >40 IE/ml).

(ii) Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

• Mannelijke proefpersonen moeten zich houden aan de anticonceptiemethoden.
• Een body mass index tussen 18 en 30 kg/m2 (inclusief) hebben en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg (inclusief) wegen.
• Moet meerdere capsules/tabletten kunnen slikken.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de vrijwilliger in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de vrijwilliger om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
• Proefpersoon heeft een positief testresultaat voor ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 vóór toediening in behandelingsperiode 1.
• Heeft klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met infectie met coronavirusziekte 2019 (COVID-19), bijv. Koorts, droge hoest, kortademigheid, keelpijn, vermoeidheid of bevestigde infectie door geschikte laboratoriumtest in de laatste 4 weken voorafgaand aan screening of bij opname.
• Geschiedenis van ernstige COVID-19 (extracorporale membraanoxygenatie, mechanisch geventileerd).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
• Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van verinurad.
• Alle klinisch significante afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek bij screening (bezoek 1) en bij eerste opname (dag -1 in behandelingsperiode 1) zoals beoordeeld door de onderzoeker, waaronder:

Alanineaminotransferase >1,5 × Bovengrens van normaal (ULN) Aspartaataminotransferase >1,5 × ULN Bilirubine (totaal) >1,5 × ULN Gammaglutamyltranspeptidase >1,5 × ULN Als een van deze tests buiten het bereik valt, kan de test eenmaal per het screeningsbezoek naar goeddunken van de onderzoeker.

• Alle klinisch significante abnormale bevindingen in vitale functies tijdens het screeningsbezoek en/of bij opname (dag -1 in behandelingsperiode 1) op de klinische afdeling, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  1. Systolische bloeddruk <90 mmHg of >140 mmHg en/of diastolische bloeddruk <50 mmHg of >90 mmHg gedurende meer dan 10 minuten in rust in rugligging
  2. Hartslag (rust, rugligging) <50 of >90 bpm

• Alle klinisch significante afwijkingen op het 12-afleidingen elektrocardiogram tijdens het screeningsbezoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  1. QTcF > 450 ms of < 340 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom,
  2. Elke significante aritmie,
  3. Geleidingsafwijkingen,
  4. Klinisch significante PR(PQ)-intervalverlenging (> 240 ms); intermitterend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie,
  5. Volledige bundeltakblok en/of QRS duur > 120 ms.
• Elk positief resultaat bij het screeningsbezoek voor serum hepatitis B-oppervlakteantigeen of anti-hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis C-antilichaam en antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus.
• Verdenking of bekend syndroom van Gilbert en/of Lesch-Nyhan
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als verinurad, allopurinol, ciclosporine of rifampicine of hulpstoffen.
• Proefpersonen die zachte contactlenzen dragen (vanwege mogelijke kleuring door rifampicine), tenzij de proefpersoon bereid is af te zien van het dragen van zachte lenzen gedurende behandelingsperiode 3 tot na de laatste PK-monsterafname.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Drager van het humaan leukocyten antigeen B*58:01 allel.
• Heeft een andere nieuwe chemische of biologische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing in de VS of de EU) binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) na de eerste toediening van verinurad in dit onderzoek.
• Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als de nieuwe urinezuurtransporter 1-transportremmer en xanthine-oxidaseremmer.
• Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt in de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Positieve screening op misbruik van drugs, cotinine of alcohol bij de screening of bij elke opname in de klinische eenheid.
• Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van verinurad.
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenremedies, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
• Bekende of vermoede voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of overmatige inname van alcohol, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Overmatige inname van alcohol gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 24 g alcohol per dag voor mannen of 12 g alcohol per dag voor vrouwen.
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker. Overmatige inname van cafeïne, gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 600 mg cafeïne per dag of het waarschijnlijk niet kunnen afzien van het gebruik van cafeïnehoudende dranken tijdens het verblijf op de onderzoekslocatie.
• Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca, Parexel of Clinical Unit of hun naaste familieleden.
• Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat ze waarschijnlijk niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
• Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben.
• Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de Onderzoeker en/of de Duitse taal niet kunnen lezen, spreken en begrijpen.
• Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.