Farmacocinética de Verinurad e Alopurinol em Combinação com Ciclosporina e Rifampicina em Voluntários Saudáveis

Critério de inclusão:

• Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 55 anos (inclusive) com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.
• As mulheres devem ser (1) sem potencial para engravidar, confirmadas na triagem cumprindo um dos seguintes critérios (i) pós-menopausa definida como amenorréia por pelo menos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos e estimulantes de folículo níveis hormonais (FSH) na faixa pós-menopausa (FSH >40 UI/mL).

(ii) Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

• Indivíduos do sexo masculino devem aderir aos métodos contraceptivos.
• Ter um índice de massa corporal entre 18 e 30 kg/m2 (inclusive) e pesar no mínimo 50 kg e no máximo 100 kg (inclusive).
• Deve ser capaz de engolir várias cápsulas/comprimidos.

Critério de exclusão:

• Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o voluntário em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do voluntário de participar do estudo.
• O sujeito tem um resultado de teste positivo para coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave antes da dosagem no Período de Tratamento 1.
• Tem sinais e sintomas clínicos consistentes com infecção por doença de coronavírus 2019 (COVID-19), por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga ou infecção confirmada por teste laboratorial apropriado nas últimas 4 semanas antes da triagem ou na admissão.
• História de COVID-19 grave (oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação mecânica).
• História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal, ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
• Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas antes da primeira administração de verinurad.
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas nos resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, na triagem (visita 1) e na primeira admissão (dia -1 no período de tratamento 1), conforme julgado pelo investigador, incluindo:

Alanina aminotransferase >1,5 × Limite superior do normal (LSN) Aspartato aminotransferase >1,5 × LSN Bilirrubina (total) >1,5 × LSN Gama glutamil transpeptidase >1,5 × LSN Se algum desses testes estiver fora da faixa, o teste pode ser repetido uma vez em a Visita de Triagem a critério do Investigador.

• Quaisquer achados anormais clinicamente significativos nos sinais vitais na Visita de Triagem e/ou na admissão (Dia -1 no Período de Tratamento 1) na Unidade Clínica, incluindo, entre outros, qualquer um dos seguintes:

  1. Pressão arterial sistólica <90 mmHg ou >140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica <50 mmHg ou >90 mmHg sustentada por mais de 10 minutos em repouso em posição supina
  2. Frequência cardíaca (repouso, supino) <50 ou >90 bpm

• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma de 12 derivações na visita de triagem, conforme julgado pelo investigador, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

  1. QTcF > 450 ms ou < 340 ms ou história familiar de síndrome do QT longo,
  2. Qualquer arritmia significativa,
  3. Anormalidades de condução,
  4. Prolongamento do intervalo PR(PQ) clinicamente significativo (> 240 ms); bloqueio atrioventricular (AV) intermitente de segundo ou terceiro grau ou dissociação AV,
  5. Bloqueio completo de ramo e/ou duração do QRS > 120 ms.
• Qualquer resultado positivo na visita de triagem para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo anti-core da hepatite B, anticorpo da hepatite C e anticorpo do vírus da imunodeficiência humana.
• Suspeita ou síndrome de Gilbert e/ou Lesch-Nyhan conhecida
• História de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a verinurad, alopurinol, ciclosporina ou rifampicina ou excipientes.
• Sujeitos que usam lentes de contato gelatinosas (devido à possível coloração da rifampicina), a menos que o sujeito esteja preparado para abster-se de usar lentes gelatinosas durante o Período de Tratamento 3 até depois da última coleta de amostra PK.
• Mulheres com potencial para engravidar.
• Portador do alelo Antígeno leucocitário humano B*58:01.
• Recebeu outra nova entidade química ou biológica (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização nos EUA ou UE) dentro de 30 dias ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira administração de verinurad neste estudo.
• Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação/perda de sangue superior a 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.
• Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade contínua, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao inibidor do transportador 1 do novo ácido úrico e inibidor da xantina oxidase.
• Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina nos 3 meses anteriores à triagem.
• Rastreio positivo para drogas de abuso, cotinina ou álcool no Rastreio ou em cada admissão na Unidade Clínica.
• Uso de medicamentos com propriedades indutoras de enzimas, como erva de São João, nas 3 semanas anteriores à primeira administração de verinurad.
• Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à primeira administração de IMP ou mais se o medicamento tiver uma meia-vida longa.
• Histórico conhecido ou suspeito de abuso de álcool ou drogas ou ingestão excessiva de álcool, conforme julgado pelo Investigador. Ingestão excessiva de álcool definida como o consumo regular de mais de 24 g de álcool por dia para homens ou 12 g de álcool por dia para mulheres.
• Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate) conforme julgado pelo Investigador. Ingestão excessiva de cafeína definida como o consumo regular de mais de 600 mg de cafeína por dia ou provavelmente incapaz de abster-se do uso de bebidas que contenham cafeína durante a internação no local da investigação.
• Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca, Parexel ou Unidade Clínica ou seus parentes próximos.
• Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se ele tiver alguma queixa médica menor contínua ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou seja considerada improvável de cumprir os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
• Indivíduos que são veganos ou têm restrições alimentares médicas.
• Indivíduos que não conseguem se comunicar de forma confiável com o Investigador e/ou não são capazes de ler, falar e compreender a língua alemã.
• Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.