Farmacocinética de verinurad y alopurinol en combinación con ciclosporina y rifampicina en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

• Entrega de un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Sujetos masculinos o femeninos sanos de 18 a 55 años (inclusive) con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.
• Las mujeres deben ser (1) no fértiles, confirmado en la selección mediante el cumplimiento de uno de los siguientes criterios (i) posmenopáusicas definidas como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y estimulantes del folículo niveles de hormona (FSH) en el rango posmenopáusico (FSH >40 UI/mL).

(ii) Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

• Los sujetos masculinos deben adherirse a los métodos anticonceptivos.
• Tener un índice de masa corporal entre 18 y 30 kg/m2 (inclusive) y pesar al menos 50 kg y no más de 100 kg (inclusive).
• Debe poder tragar varias cápsulas/tabletas.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al voluntario debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del voluntario para participar en el estudio.
• El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo antes de la dosificación en el Período de tratamiento 1.
• Tiene signos y síntomas clínicos compatibles con la infección por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o infección confirmada mediante una prueba de laboratorio adecuada en las últimas 4 semanas antes de la selección o al ingreso.
• Antecedentes de COVID-19 grave (oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación mecánica).
• Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
• Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de verinurad.
• Cualquier anormalidad clínicamente significativa en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina, en la selección (visita 1) y en la primera admisión (día -1 en el período de tratamiento 1) según lo juzgado por el investigador, que incluye:

Alanina aminotransferasa >1,5 × Límite superior de lo normal (LSN) Aspartato aminotransferasa >1,5 × LSN Bilirrubina (total) >1,5 × LSN Gamma glutamil transpeptidasa >1,5 × LSN Si alguna de estas pruebas está fuera de rango, la prueba se puede repetir una vez en la Visita de Selección a discreción del Investigador.

• Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en los signos vitales en la visita de selección y/o al ingreso (día -1 en el período de tratamiento 1) a la unidad clínica, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes:

  1. Presión arterial sistólica <90 mmHg o >140 mmHg y/o presión arterial diastólica <50 mmHg o >90 mmHg sostenida durante más de 10 minutos en reposo en posición supina
  2. Frecuencia cardíaca (reposo, decúbito supino) <50 o >90 lpm

• Cualquier anomalía clínicamente significativa en el electrocardiograma de 12 derivaciones en la visita de selección, según lo juzgue el investigador, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  1. QTcF > 450 ms o < 340 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT largo,
  2. Cualquier arritmia significativa,
  3. anomalías de la conducción,
  4. Prolongación del intervalo PR(PQ) clínicamente significativa (> 240 ms); bloqueo auriculoventricular (AV) intermitente de segundo o tercer grado, o disociación AV,
  5. Bloqueo completo de rama y/o duración del QRS > 120 ms.
• Cualquier resultado positivo en la visita de selección para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero o el anticuerpo central contra la hepatitis B, el anticuerpo contra la hepatitis C y el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Sospecha o síndrome de Gilbert y/o Lesch-Nyhan conocido
• Antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con estructura química o clase similar a verinurad, alopurinol, ciclosporina o rifampicina o excipientes.
• Sujetos que usan lentes de contacto blandas (debido a la posible tinción de rifampicina), a menos que el sujeto esté preparado para abstenerse de usar lentes blandas durante el Período de tratamiento 3 hasta después de la última recolección de muestra FC.
• Mujeres en edad fértil.
• Portador del alelo del antígeno leucocitario humano B*58:01.
• Ha recibido otra nueva entidad química o biológica (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización en los EE. UU. o la UE) dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera administración de verinurad en este estudio.
• Donación de plasma en el plazo de 1 mes desde la selección o cualquier donación/pérdida de sangre de más de 500 ml durante los 3 meses anteriores a la selección.
• Historial de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad en curso, según lo juzgado por el investigador o historial de hipersensibilidad a fármacos con una estructura química o clase similar al inhibidor del transportador del transportador de ácido úrico Novel 1 y al inhibidor de la xantina oxidasa.
• Fumadores actuales o aquellos que hayan fumado o usado productos de nicotina dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• Screen positivo para drogas de abuso, cotinina o alcohol en el Screening o en cada ingreso a la Unidad Clínica.
• Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan en las 3 semanas anteriores a la primera administración de verinurad.
• Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios herbales, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas previas a la primera administración de IMP o más si el medicamento tiene una vida media larga.
• Historial conocido o sospechado de abuso de alcohol o drogas o ingesta excesiva de alcohol según lo juzgado por el investigador. Ingesta excesiva de alcohol definida como el consumo regular de más de 24 g de alcohol por día para hombres o 12 g de alcohol por día para mujeres.
• Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio del investigador. La ingesta excesiva de cafeína se define como el consumo regular de más de 600 mg de cafeína por día o probablemente no pueda abstenerse del uso de bebidas que contienen cafeína durante la estadía interna en el sitio de investigación.
• Involucramiento de cualquier empleado de AstraZeneca, Parexel o Unidad Clínica o sus familiares cercanos.
• El juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio, restricciones y requisitos.
• Sujetos que son veganos o tienen restricciones dietéticas médicas.
• Sujetos que no puedan comunicarse de manera confiable con el Investigador y/o no puedan leer, hablar y comprender el idioma alemán.
• Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.