Afprøvning af tilføjelsen af ​​et anti-cancer-lægemiddel, BAY 1895344, med strålebehandling til den sædvanlige Pembrolizumab-behandling for tilbagevendende hoved- og nakkekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet recidiverende, ikke-operabelt hoved- og halspladecellekarcinom, herunder mundhule, oropharynx, larynx, hypopharynx eller cervikal lymfadenopati. Kernenålsbiopsi eller incisionsbiopsi foretrækkes frem for finnålsaspiration (FNA) til diagnose for at give tilstrækkeligt tumorvæv til korrelative undersøgelser. Ikke-operable refererer både til patienter, der har afslået operation, og patienter, der anses for ikke-operable ved otolaryngologi. Dette omfatter patienter, for hvem kurativ resektion er medicinsk kontraindiceret og/eller vil være forbundet med overdreven kirurgisk risiko (som vurderet af den rådgivende otolaryngolog) eller unødig kirurgisk morbiditet (f.eks. total glossektomi, laryngektomi og/eller større resektion, der kræver fri klaprekonstruktion)
• Patienter skal have tilbagevendende sygdom inden for et tidligere bestrålet område (strålebehandling til dosis >= 40 Gy, dvs. recidiv i felten)
• Patienter skal have gennemført forudgående strålebehandling >= 6 måneder før indskrivning
• Patienter skal opfylde mindst et af følgende kriterier: 1) modtaget tidligere platinholdig kemoterapi; og/eller 2) tumor udtrykker PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] >= 1).
• Patienter, der har modtaget anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-behandling, skal have haft sygdomsprogression under denne behandling. Patienter, der ikke tidligere har modtaget anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-behandling, er også kvalificerede
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​BAY 1895344 med pembrolizumab til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%) og en forventet levetid på >= 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietinafhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (Hvis total bilirubin > 1,5 x ULN, skal direkte bilirubin være < ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (=< 5 x ULN for patienter med levermetastaser)

• Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) < 1,5 x institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 60 ml/min/1,73 m^2

  • CrCl skal beregnes efter institutionel standard
• Albumin > 2,5 mg/dL
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Patienter skal have målbar sygdom (mindst én målbar læsion) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1. Baseline-billeddannelse skal omfatte hals-CT (fortrinsvis kontrastforstærket) og bryst-CT eller kraniebase til mellemhøj PET/CT (helst med kontrastforstærket hals-CT, hvis diagnostisk kontrastforstærket hals-CT ikke er tilgængelig). Total brutto tumorvolumen skal være < 100 cc. Patienter, der er blevet opereret bortset fra biopsi, kan inkluderes, hvis der er alvorlig sygdom til stede i det kirurgiske resektionsleje eller på et andet sted
• Patienter må ikke have kontraindikationer over for pembrolizumab, herunder ingen historie med organallotransplantation eller aktiv autoimmun sygdom (aktiv defineret som at have autoimmune sygdomsrelaterede symptomer og påviselige autoantistoffer), der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. brug af sygdoms- modificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling

• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv
  • De skal have et CD4-tal på mere end 250 celler/mcL
  • De må ikke modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi (f.eks. ikke hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-reaktivt), hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning (f.eks. er HCV-ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] ikke påvist)
• Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT] scanning, i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og bruger ikke steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Patienter med oligometastatisk sygdom (5 eller færre fjernmetastaser) kan være kvalificerede til dette forsøg, hvis de opfylder præstationsstatus inklusionskriterier
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Tilmeldingsstedet skal udføre PD-L1-test på tumorbiopsi i henhold til institutionel protokol (lokal test eller væv sendt til eksternt laboratorium for PD-L1-immunhistokemi (IHC) 22C3 pharmDx). Kombineret positiv score (CPS) anbefales til PD-L1-score. Testresultatet behøver ikke at være tilgængeligt på tidspunktet for indskrivning og behandlingsstart, medmindre patienten ikke tidligere har modtaget platinholdig kemoterapi. For patienter uden en anamnese med platinholdig kemoterapi kræves PD-L1-test med CPS > 1 for at være berettiget til at modtage pembrolizumab.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Virkningerne af BAY 1895344 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi DNA-skade-responshæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention inden studiestart, i hele undersøgelsens varighed deltagelse og i 6 måneder efter afslutning af BAY 1895344-behandling eller 4 måneder efter afslutning af pembrolizumab-behandling, alt efter hvad der er senere. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af BAY 1895344-behandling eller 4 måneder efter afslutning af pembrolizumab-behandling, alt efter hvad der er senere

  • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er i stand til at tage oral medicin
• Patienter med kræft i kutan, nasopharynx, paranasal sinus eller spytkirtelkræft
• Patienter, der har haft mere end én tidligere behandling med hoved- og nakkestrålebehandling
• Patienter, der har sygdom omkring >= 180 grader af halspulsåren
• Patienter, der har sygdom, der involverer huden, f.eks. hudsår eller svampemasse
• Patienter med stor tumorinvolvering af underkæben

• Patienter med udbredt metastatisk sygdom.

  • Bemærk: Patienter med oligometastatisk sygdom (defineret som fem eller færre fjernmetastaser) kan kvalificere sig til undersøgelsen

• Patienter, der har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen

  • Bemærk: Patienter med =< grad 2 neuropati eller =< grad 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Patienter, der i øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugte et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet BAY 1895344.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Har nye eller progressive hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, in situ livmoderhalskræft eller lavrisiko prostatacancer Bemærk: Patienter med oligometastatisk sygdom (5 eller færre fjernmetastaser) kan kvalificere sig til undersøgelse
• Patienter med karcinomatøs meningitis bør udelukkes
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BAY 1893544 eller pembrolizumab
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
• Patienter, hvis sygdom er forbedret eller forblevet stabil (ingen tegn på sygdomsprogression), mens de modtager behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der får medicin, der er substrater for CYP3A4 med et snævert terapeutisk vindue, eller stærke hæmmere/inducere af CYP3A4, er ikke egnede, hvis de ikke kan overføres til alternativ medicin. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse compliance med studiekrav
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi BAY 1895344 som en DNA-skade-responshæmmer kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med BAY 1895344, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med BAY 1895344 og i 4 måneder efter afslutningen af ​​BAY 1895344-behandlingen. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt. Tilsvarende er vacciner mod coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) tilladt