Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, BAY 1895344, z radioterapią do zwykłego leczenia pembrolizumabem w nawracającym raku głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nawrotowy, nieoperacyjny rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, obejmujący jamę ustną, część ustną gardła, krtań, część gardła dolnego lub limfadenopatię szyjną. Biopsja gruboigłowa lub biopsja nacięcia jest preferowana w celu postawienia diagnozy w celu uzyskania wystarczającej ilości tkanki guza do badań korelacyjnych. Nieoperacyjny odnosi się zarówno do pacjentów, którzy odmówili operacji, jak i pacjentów uznanych za nieoperacyjnych przez otolaryngologów. Dotyczy to pacjentów, u których wyleczalna resekcja jest medycznie przeciwwskazana i/lub wiązałaby się z nadmiernym ryzykiem chirurgicznym (w ocenie konsultującego otolaryngologa) lub z nadmierną chorobowością chirurgiczną (np.
• Pacjenci muszą mieć nawrót choroby w obszarze wcześniej napromieniowanym (radioterapia do dawki >= 40 Gy, tj. nawrót w terenie)
• Pacjenci muszą ukończyć wcześniejszą radioterapię >= 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów: 1) otrzymywali wcześniej chemioterapię zawierającą platynę; i/lub 2) guz wykazuje ekspresję PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] >= 1).
• U pacjentów, którzy otrzymywali terapię anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2, musiała wystąpić progresja choroby podczas tej terapii. Pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2, również kwalifikują się
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania BAY 1895344 z pembrolizumabem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%) i oczekiwana długość życia >= 3 miesiące
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (w ciągu 7 dni od oceny)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jeśli bilirubina całkowita > 1,5 x GGN, bilirubina bezpośrednia musi być < GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (=< 5 x górna granica normy dla pacjentów z przerzutami do wątroby)

• Kreatynina LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) < 1,5 x GGN w placówce LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 60 ml/min/1,73 m^2

  • CrCl należy obliczyć według standardu instytucjonalnego
• Albumina > 2,5 mg/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (co najmniej jedną mierzalną zmianę) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Wyjściowe obrazowanie musi obejmować TK szyi (najlepiej z kontrastem) i TK klatki piersiowej lub PET/TK od podstawy czaszki do połowy uda (najlepiej z TK szyi ze wzmocnionym kontrastem, jeśli diagnostyczna TK szyi ze wzmocnionym kontrastem jest niedostępna). Całkowita objętość guza brutto musi wynosić < 100 cm3. Pacjenci, którzy przeszli operację poza biopsją, mogą zostać włączeni, jeśli makroskopowa choroba występuje w loży po resekcji chirurgicznej lub w innym miejscu
• Pacjenci nie mogą mieć żadnych przeciwwskazań do pembrolizumabu, w tym przeszczepu alloprzeszczepu w wywiadzie ani aktywnej choroby autoimmunologicznej (aktywnej definiowanej jako mająca objawy związane z chorobą autoimmunologiczną i wykrywalne autoprzeciwciała), która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. środki modyfikujące, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego

• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV
  • Muszą mieć liczbę CD4 większą niż 250 komórek/ml
  • Nie mogą być leczeni profilaktycznie w przypadku zakażenia oportunistycznego
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej (np.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalną miano wirusa HCV (np. nie wykryto kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV [jakościowo])
• Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w obrazowaniu przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo rezonansu magnetycznego [MRI], albo tomografii komputerowej [CT], przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszej dawki badanego leku i objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), nie występują nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosuje się sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia. Pacjenci z chorobą skąpoprzerzutową (5 lub mniej przerzutów odległych) mogą kwalifikować się do tego badania, jeśli spełniają kryteria włączenia stanu sprawności
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Ośrodek rejestrujący musi wykonać badanie PD-L1 na podstawie biopsji guza zgodnie z protokołem instytucji (badanie lokalne lub tkanka wysłana do zewnętrznego laboratorium w celu wykonania immunohistochemii PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx). Do punktacji PD-L1 zalecany jest łączny wynik dodatni (CPS). Wynik testu nie musi być dostępny w momencie rejestracji i rozpoczęcia leczenia, chyba że pacjent nie otrzymał wcześniej chemioterapii zawierającej platynę. W przypadku pacjentów bez chemioterapii zawierającej platynę w wywiadzie wymagane jest oznaczenie PD-L1 z CPS > 1, aby kwalifikować się do otrzymania pembrolizumabu.

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Wpływ BAY 1895344 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory odpowiedzi uszkodzenia DNA, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania przez cały czas trwania badania uczestnictwa oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii BAY 1895344 lub 4 miesiące po zakończeniu terapii pembrolizumabem, w zależności od tego, co nastąpi później. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia BAY 1895344 lub 4 miesiące po zakończeniu leczenia pembrolizumabem, w zależności od tego, co nastąpi później

  • Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy nie mogą przyjmować leków doustnie
• Pacjenci z rakiem skóry, nosogardzieli, zatok przynosowych lub gruczołów ślinowych
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej więcej niż jeden kurs radioterapii głowy i szyi
• Pacjenci z chorobą otaczającą >= 180 stopni tętnicy szyjnej
• Pacjenci, u których występuje choroba obejmująca skórę, np. owrzodzenie skóry lub masa grzybicza
• Pacjenci z makroskopowym zajęciem guza żuchwy

• Pacjenci z chorobą o szerokich przerzutach.

  • Uwaga: Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z chorobą skąpoprzerzutową (zdefiniowaną jako pięć lub mniej odległych przerzutów).

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania

  • Uwaga: Pacjenci z =< neuropatią stopnia 2 lub =< łysieniem stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą i otrzymują badaną terapię lub brali udział w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię lub używali badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Otrzymał transfuzję produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (w tym czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku BAY 1895344.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem badania (PI)
• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Ma nowe lub postępujące przerzuty do mózgu lub chorobę opon mózgowo-rdzeniowych
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej, raka szyjki macicy in situ lub raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka. badanie
• Należy wykluczyć pacjentów z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do BAY 1893544 lub pembrolizumabu
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Pacjenci, których choroba uległa poprawie lub pozostała stabilna (brak oznak progresji choroby) podczas leczenia lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2, nie kwalifikują się
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki będące substratami CYP3A4 o wąskim przedziale terapeutycznym lub silne inhibitory/induktory CYP3A4 nie kwalifikują się, jeśli nie można ich zmienić na leki alternatywne. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, śródmiąższową chorobą płuc lub aktywnym, niezakaźnym zapaleniem płuc, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, arytmią serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają przestrzeganie zaleceń z wymogami studiów
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ BAY 1895344 jako inhibitor odpowiedzi na uszkodzenie DNA może mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki BAY 1895344, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona BAY 1895344 i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia BAY 1895344. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB)
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów. Podobnie dozwolone są szczepionki przeciw koronawirusowi 2019 (COVID-19).