Тестирование добавления противоракового препарата BAY 1895344 с лучевой терапией к обычному лечению пембролизумабом рецидивирующего рака головы и шеи

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецидивирующий неоперабельный плоскоклеточный рак головы и шеи, включая полость рта, ротоглотку, гортань, гортаноглотку или шейную лимфаденопатию. Пункционная биопсия или инцизионная биопсия предпочтительнее тонкоигольной аспирационной биопсии (FNA) для диагностики, чтобы получить достаточное количество опухолевой ткани для коррелятивных исследований. Нерезектабельный относится как к пациентам, которые отказались от хирургического вмешательства, так и к пациентам, признанным нерезектабельными отоларингологами. Сюда входят пациенты, которым лечебная резекция противопоказана с медицинской точки зрения и/или может быть связана с чрезмерным хирургическим риском (по мнению консультирующего отоларинголога) или неоправданными хирургическими осложнениями (например, тотальная глоссэктомия, ларингэктомия и/или обширная резекция, требующая реконструкции свободным лоскутом).
• Пациенты должны иметь рецидив заболевания в ранее облученной области (лучевая терапия в дозе >= 40 Гр, т. е. рецидив в полевых условиях)
• Пациенты должны пройти предыдущую лучевую терапию >= 6 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев: 1) ранее получавшие платиносодержащую химиотерапию; и/или 2) опухоль экспрессирует PD-L1 (комбинированная положительная оценка [CPS] >= 1).
• У пациентов, получавших анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 терапию, должно было наблюдаться прогрессирование заболевания во время этой терапии. Пациенты, которые ранее не получали анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 терапию, также имеют право на участие.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении BAY 1895344 с пембролизумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%) и ожидаемая продолжительность жизни >= 3 месяца
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или 5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от эритропоэтина (в течение 7 дней после оценки)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (если общий билирубин > 1,5 x ВГН, прямой билирубин должен быть < ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (= < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень)

• Креатинин ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин/1,73 м^2

  • CrCl следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Альбумин > 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание (по крайней мере одно измеримое поражение) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Базовая визуализация должна включать КТ шеи (предпочтительно с контрастным усилением) и КТ грудной клетки или ПЭТ/КТ от основания черепа до середины бедра (предпочтительно с КТ шеи с контрастным усилением, если диагностическая КТ шеи с контрастным усилением недоступна). Общий общий объем опухоли должен быть < 100 см3. Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство помимо биопсии, могут быть включены, если в хирургическом ложе резекции или в другом месте присутствует выраженное заболевание.
• Пациенты не должны иметь противопоказаний к приему пембролизумаба, в том числе отсутствие в анамнезе трансплантации аллотрансплантата органов или активного аутоиммунного заболевания (активное определяется как наличие симптомов, связанных с аутоиммунным заболеванием, и обнаруживаемых аутоантител), которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. модифицирующие агенты, кортикостероиды или иммунодепрессанты). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), могут участвовать, ЕСЛИ они отвечают следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.
  • У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл.
  • Они не должны получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции.
• У пациентов с признаками хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии (например, отсутствие реакции на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]), если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они подходят, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС (например, рибонуклеиновая кислота ВГС [РНК] [качественный] не обнаружена).
• Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования при визуализации с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, либо магнитно-резонансной томографии [МРТ], либо компьютерной томографии [КТ] в течение как минимум 4 недель до операции. первая доза пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании. Пациенты с олигометастатическим заболеванием (5 или менее отдаленных метастазов) могут иметь право на участие в этом исследовании, если они соответствуют критериям включения в статус общего состояния.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Регистрирующийся центр должен проводить тестирование биопсии опухоли на PD-L1 в соответствии с протоколом учреждения (местное тестирование или отправка ткани во внешнюю лабораторию для иммуногистохимии PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx). Комбинированная положительная оценка (CPS) рекомендуется для оценки PD-L1. Результаты теста не должны быть доступны во время регистрации и начала лечения, за исключением случаев, когда пациент ранее не получал платиносодержащую химиотерапию. Для пациентов, не получавших химиотерапию препаратами платины в анамнезе, для получения пембролизумаба требуется тестирование PD-L1 с CPS > 1.

• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Воздействие BAY 1895344 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы реакции на повреждение ДНК, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны своей тератогенностью, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участия и в течение 6 месяцев после завершения терапии BAY 1895344 или 4 месяцев после завершения терапии пембролизумабом, в зависимости от того, что наступит позже. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения терапии BAY 1895344 или через 4 месяца после завершения терапии пембролизумабом, в зависимости от того, что наступит позже.

  • Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не могут принимать пероральные препараты
• Пациенты с раком кожи, носоглотки, придаточных пазух носа или слюнных желез.
• Пациенты, ранее прошедшие более одного курса лучевой терапии головы и шеи
• Пациенты с поражением вокруг >= 180 градусов сонной артерии
• Пациенты с кожными заболеваниями, т.е. изъязвление кожи или грибковая масса
• Пациенты с грубым опухолевым поражением нижней челюсти

• Больные с обширными метастазами.

  • Примечание. Пациенты с олигометастатическим заболеванием (определяемым как пять или менее отдаленных метастазов) могут претендовать на участие в исследовании.

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование.

  • Примечание. Пациенты с нейропатией =< степени 2 или алопецией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание. Если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют и получают исследуемую терапию или участвовали в исследовании исследуемого препарата и получали исследуемую терапию или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Получал переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ] или рекомбинантный эритропоэтин) в течение за 4 недели до начала исследования препарата BAY 1895344.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем исследования (PI).
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т.е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов (НЯ) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Имеет новые или прогрессирующие метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающей терапии, рак шейки матки in situ или рак предстательной железы низкого риска. учиться
• Следует исключить пациентов с карциноматозным менингитом.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу BAY 1893544 или пембролизумабу.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Пациенты, чье заболевание улучшилось или осталось стабильным (без признаков прогрессирования заболевания) во время терапии анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом, не подходят.
• Пациенты, получающие любые препараты, являющиеся субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном, или сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4, не подходят, если их нельзя перевести на альтернативные препараты. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима лечения. с требованиями к учебе
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что BAY 1895344 в качестве ингибитора реакции на повреждение ДНК может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери BAY 1895344, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится BAY 1895344 и в течение 4 месяцев после окончания лечения BAY 1895344. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (ТБ)
• Получил живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса. Точно так же разрешены вакцины против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19).