Het testen van de toevoeging van een geneesmiddel tegen kanker, BAY 1895344, met bestralingstherapie aan de gebruikelijke behandeling met pembrolizumab voor terugkerende hoofd-halskanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd recidiverend, inoperabel hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom hebben, inclusief mondholte, orofarynx, larynx, hypofarynx of cervicale lymfadenopathie. Kernnaaldbiopsie of incisiebiopsie heeft de voorkeur boven fijne naaldaspiratie (FNA) voor diagnose om voldoende tumorweefsel te verschaffen voor correlatieve onderzoeken. Inoperabel verwijst zowel naar patiënten die een operatie hebben geweigerd als naar patiënten die door de KNO-arts als inoperabel worden beschouwd. Dit geldt ook voor patiënten voor wie curatieve resectie medisch gecontra-indiceerd is en/of gepaard zou gaan met een te hoog chirurgisch risico (zoals beoordeeld door de behandelend KNO-arts) of onnodige chirurgische morbiditeit (bijv. totale glossectomie, laryngectomie en/of grote resectie waarvoor reconstructie van de vrije flap nodig is).
• Patiënten moeten terugkerende ziekte hebben binnen een eerder bestraald gebied (radiotherapie tot dosis >= 40 Gy, d.w.z. recidief in het veld)
• Patiënten moeten voorafgaande radiotherapie >= 6 maanden voorafgaand aan inschrijving hebben ondergaan
• Patiënten moeten aan ten minste een van de volgende criteria voldoen: 1) eerder platinabevattende chemotherapie hebben ondergaan; en/of 2) tumor brengt PD-L1 tot expressie (Combined Positive Score [CPS] >= 1).
• Patiënten die anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-therapie hebben gekregen, moeten ziekteprogressie hebben gehad tijdens deze therapie. Patiënten die niet eerder anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-therapie hebben gekregen, komen ook in aanmerking
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van BAY 1895344 met pembrolizumab bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%) en een levensverwachting van >= 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dl of 5,6 mmol/l zonder transfusie of erytropoëtineafhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (Als totaal bilirubine > 1,5 x ULN, moet direct bilirubine < ULN zijn)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen)

• Creatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) < 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 60 ml/min/1,73 m^2

  • CrCl dient te worden berekend per instellingsnorm
• Albumine > 2,5 mg/dL
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben (minstens één meetbare laesie) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Beeldvorming bij baseline moet CT van de hals omvatten (bij voorkeur contrastversterkt) en CT van de borst of PET/CT van schedelbasis tot halverwege de dij (bij voorkeur met CT van de hals met contrastversterking als diagnostische CT van de hals met contrastversterking niet beschikbaar is). Het totale bruto tumorvolume moet < 100 cc bedragen. Patiënten die naast een biopsie een operatie hebben ondergaan, kunnen worden opgenomen als er ernstige ziekte aanwezig is in het chirurgische resectiebed of op een andere plaats
• Patiënten mogen geen contra-indicaties hebben voor pembrolizumab, waaronder geen voorgeschiedenis van orgaantransplantaattransplantatie of actieve auto-immuunziekte (actief gedefinieerd als symptomen die verband houden met auto-immuunziekten en detecteerbare auto-antilichamen) waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. gebruik van ziekte- modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling

• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende geschiktheidsvereisten voldoen:

  • Ze moeten stabiel zijn op hun antiretrovirale regime en ze moeten gezond zijn vanuit hiv-perspectief
  • Ze moeten een CD4-telling hebben van meer dan 250 cellen/mcl
  • Ze mogen geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie (bijv. niet hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] reactief), indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben (bijv. HCV-ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt niet gedetecteerd)
• Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming met behulp van dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, hetzij magnetische resonantie beeldvorming [MRI] of computertomografie [CT] scan, gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten met oligometastatische ziekte (5 of minder metastasen op afstand) kunnen in aanmerking komen voor deze studie als ze voldoen aan de prestatiestatus-inclusiecriteria
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
• De registratielocatie moet PD-L1-testen op tumorbiopsie uitvoeren volgens het protocol van de instelling (lokale tests of weefsel dat naar een extern laboratorium wordt gestuurd voor PD-L1-immunohistochemie (IHC) 22C3 pharmDx). Gecombineerde positieve score (CPS) wordt aanbevolen voor PD-L1-scores. Het testresultaat hoeft niet beschikbaar te zijn op het moment van inschrijving en start van de behandeling, tenzij de patiënt niet eerder platinabevattende chemotherapie heeft gekregen. Voor patiënten zonder een voorgeschiedenis van platinabevattende chemotherapie is PD-L1-testen met CPS > 1 vereist om in aanmerking te komen voor pembrolizumab.

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. De effecten van BAY 1895344 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat DNA-schade-responsremmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek. deelname, en gedurende 6 maanden na voltooiing van de BAY 1895344-therapie of 4 maanden na voltooiing van de pembrolizumab-therapie, afhankelijk van wat later is. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en 6 maanden na voltooiing van de BAY 1895344-therapie of 4 maanden na voltooiing van de pembrolizumab-therapie, afhankelijk van wat later is

  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die geen orale medicatie kunnen innemen
• Patiënten met huid-, nasofarynx-, neusbijholte- of speekselklierkanker
• Patiënten die meer dan één eerdere bestralingskuur van het hoofd-halsgebied hebben gehad
• Patiënten met een ziekte rond >= 180 graden van de halsslagader
• Patiënten met een ziekte waarbij de huid betrokken is, b.v. huidzweren of schimmelvorming
• Patiënten met grove tumorbetrokkenheid van de onderkaak

• Patiënten met wijd uitgezaaide ziekte.

  • Opmerking: Patiënten met oligometastatische ziekte (gedefinieerd als vijf of minder metastasen op afstand) kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek

• Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie

  • Opmerking: Patiënten met =< graad 2 neuropathie of =< graad 2 alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor de studie
  • Opmerking: Als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
• Patiënten die momenteel deelnemen en onderzoekstherapie krijgen of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en studietherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine) gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel BAY 1895344.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de onderzoekshoofdonderzoeker (PI)
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Heeft nieuwe of progressieve hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, baarmoederhalskanker in situ of prostaatkanker met een laag risico. studie
• Patiënten met carcinomateuze meningitis moeten worden uitgesloten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BAY 1893544 of pembrolizumab
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis
• Patiënten bij wie de ziekte is verbeterd of stabiel is gebleven (geen bewijs van ziekteprogressie) terwijl ze worden behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel komen niet in aanmerking
• Patiënten die medicijnen krijgen die substraten zijn van CYP3A4 met een smal therapeutisch venster, of sterke remmers/inductoren van CYP3A4, komen niet in aanmerking als ze niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicatie. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die therapietrouw zouden beperken met studiewensen
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat BAY 1895344 als een DNA-schaderesponsremmer mogelijk teratogene of abortieve effecten kan hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met BAY 1895344, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met BAY 1895344 en gedurende 4 maanden na het einde van de behandeling met BAY 1895344. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc)
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend vaccin gekregen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan. Evenzo zijn vaccins tegen coronavirusziekte 2019 (COVID-19) toegestaan