Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, BAY 1895344, con radioterapia al tratamiento habitual con pembrolizumab para el cáncer de cabeza y cuello recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente e irresecable confirmado histológicamente, que incluye cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe o linfadenopatía cervical. Se prefiere la biopsia con aguja gruesa o la biopsia por incisión a la aspiración con aguja fina (FNA) para el diagnóstico a fin de proporcionar suficiente tejido tumoral para los estudios correlativos. No resecable se refiere tanto a los pacientes que han rechazado la cirugía como a los pacientes considerados no resecable por otorrinolaringología. Esto incluye pacientes para quienes la resección curativa está médicamente contraindicada y/o estaría asociada con un riesgo quirúrgico excesivo (según lo considere el otorrinolaringólogo consultor) o morbilidad quirúrgica indebida (p. ej., glosectomía total, laringectomía y/o resección mayor que requiere reconstrucción con colgajo libre)
• Los pacientes deben tener enfermedad recurrente dentro de un área previamente irradiada (radioterapia a dosis >= 40 Gy, es decir, recurrencia en el campo)
• Los pacientes deben haber completado la radioterapia previa >= 6 meses antes de la inscripción
• Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios: 1) haber recibido quimioterapia previa con platino; y/o 2) el tumor expresa PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] >= 1).
• Los pacientes que recibieron terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 deben haber tenido una progresión de la enfermedad mientras recibían esta terapia. Los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 también son elegibles
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de BAY 1895344 con pembrolizumab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %) y una esperanza de vida de >= 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL o 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (dentro de los 7 días de la evaluación)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (si la bilirrubina total > 1,5 x ULN, la bilirrubina directa debe ser < ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN institucional (=< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas)

• Creatinina O aclaramiento de creatinina (CrCl) medido o calculado < 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) > 60 ml/min/1,73 m ^ 2

  • CrCl debe calcularse según el estándar institucional
• Albúmina > 2,5 mg/dL
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (al menos una lesión medible) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Las imágenes de referencia deben incluir TC de cuello (preferiblemente con contraste) y TC de tórax o PET/TC de la base del cráneo hasta la mitad del muslo (preferiblemente con TC de cuello con contraste si no se dispone de TC diagnóstica de cuello con contraste). El volumen tumoral bruto total debe medir < 100 cc. Los pacientes que se han sometido a una cirugía aparte de la biopsia pueden incluirse si hay enfermedad macroscópica dentro del lecho de resección quirúrgica o en otro sitio.
• Los pacientes no deben tener contraindicaciones para pembrolizumab, incluidos antecedentes de trasplante de aloinjerto de órganos o enfermedad autoinmune activa (activa definida como tener síntomas relacionados con la enfermedad autoinmune y autoanticuerpos detectables) que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, uso de enfermedad- agentes modificadores, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.
  • Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL
  • No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable en la terapia de supresión (p. ej., no reactivo con el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]), si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que están actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable (p. ej., no se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC)
• Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes utilizando la misma modalidad de imagen para cada evaluación, ya sea resonancia magnética nuclear [RMN] o tomografía computarizada [TC], durante al menos 4 semanas antes de la la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Los pacientes con enfermedad oligometastásica (5 o menos metástasis a distancia) pueden ser elegibles para este ensayo si cumplen con los criterios de inclusión del estado funcional.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• El sitio de inscripción debe realizar la prueba de PD-L1 en la biopsia del tumor según el protocolo institucional (prueba local o tejido enviado a un laboratorio externo para inmunohistoquímica (IHC) 22C3 pharmDx de PD-L1). Se recomienda la puntuación positiva combinada (CPS) para la puntuación PD-L1. No es necesario que el resultado de la prueba esté disponible en el momento de la inscripción y el inicio del tratamiento, a menos que el paciente no haya recibido quimioterapia previa con platino. Para los pacientes sin antecedentes de quimioterapia con platino, se requiere una prueba de PD-L1 con CPS> 1 para ser elegible para recibir pembrolizumab.

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Se desconocen los efectos de BAY 1895344 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la respuesta al daño del ADN, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio. participación, y durante 6 meses después de completar la terapia con BAY 1895344 o 4 meses después de completar la terapia con pembrolizumab, lo que ocurra más tarde. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la terapia BAY 1895344 o 4 meses después de completar la terapia con pembrolizumab, lo que ocurra más tarde.

  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el paciente.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no pueden tomar medicamentos orales.
• Pacientes con cánceres cutáneos, de nasofaringe, de senos paranasales o de glándulas salivales
• Pacientes que hayan recibido más de un ciclo previo de radioterapia de cabeza y cuello
• Pacientes con enfermedad que rodea >= 180 grados de la arteria carótida
• Pacientes que tienen una enfermedad que afecta la piel, p. ulceración de la piel o masa fungosa
• Pacientes con afectación tumoral macroscópica de la mandíbula

• Pacientes con enfermedad ampliamente metastásica.

  • Nota: Los pacientes con enfermedad oligometastásica (definida como cinco o menos metástasis a distancia) pueden calificar para el estudio

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio

  • Nota: Los pacientes con =< neuropatía de grado 2 o =< alopecia de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: Si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Pacientes que actualmente participan y reciben terapia de estudio o han participado en un estudio de un agente en investigación y recibieron terapia de estudio o usaron un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Ha recibido una transfusión de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o la eritropoyetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar el fármaco del estudio BAY 1895344.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal (PI) del estudio.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Tiene metástasis cerebrales nuevas o progresivas, o enfermedad leptomeníngea
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de cuello uterino in situ o el cáncer de próstata de bajo riesgo Nota: los pacientes con enfermedad oligometastásica (5 o menos metástasis a distancia) pueden calificar para la estudiar
• Los pacientes con meningitis carcinomatosa deben ser excluidos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BAY 1893544 o pembrolizumab
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Los pacientes cuya enfermedad haya mejorado o permanecido estable (sin evidencia de progresión de la enfermedad) mientras reciben terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 no son elegibles
• Los pacientes que reciben medicamentos que son sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha o inhibidores/inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles, si no pueden transferirse a un medicamento alternativo. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento. con requisitos de estudio
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque BAY 1895344 como inhibidor de la respuesta al daño del ADN puede tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con BAY 1895344, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con BAY 1895344 y durante 4 meses después de finalizar el tratamiento con BAY 1895344. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB)
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos. Del mismo modo, las vacunas contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) están permitidas