Testando a adição de uma droga anticancerígena, BAY 1895344, com radioterapia ao tratamento usual com pembrolizumabe para câncer recorrente de cabeça e pescoço

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço recorrente e irressecável confirmado histologicamente, incluindo cavidade oral, orofaringe, laringe, hipofaringe ou linfadenopatia cervical. A biópsia por agulha grossa ou biópsia incisional é preferível à aspiração por agulha fina (PAAF) para diagnóstico, a fim de fornecer tecido tumoral suficiente para estudos correlativos. Irressecável refere-se tanto a pacientes que recusaram a cirurgia quanto a pacientes considerados irressecáveis ​​pela otorrinolaringologia. Isso inclui pacientes para os quais a ressecção curativa é clinicamente contraindicada e/ou estaria associada a risco cirúrgico excessivo (conforme considerado pelo otorrinolaringologista consultor) ou morbidade cirúrgica indevida (por exemplo, glossectomia total, laringectomia e/ou ressecção maior que requer reconstrução com retalho livre)
• Os pacientes devem ter doença recorrente dentro de uma área previamente irradiada (radioterapia para dose >= 40 Gy, ou seja, recorrência no campo)
• Os pacientes devem ter concluído a radioterapia anterior >= 6 meses antes da inscrição
• Os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios: 1) receberam quimioterapia anterior contendo platina; e/ou 2) o tumor expressa PD-L1 (Pontuação Positiva Combinada [CPS] >= 1).
• Os pacientes que receberam terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 devem ter tido progressão da doença durante o tratamento. Pacientes que não receberam terapia anterior anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 também são elegíveis
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de BAY 1895344 com pembrolizumabe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%) e expectativa de vida >= 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (dentro de 7 dias da avaliação)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (Se a bilirrubina total > 1,5 x LSN, a bilirrubina direta deve ser < LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional (= < 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas)

• Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) < 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (GFR) > 60 mL/min/1,73 m^2

  • CrCl deve ser calculado de acordo com o padrão institucional
• Albumina > 2,5 mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Os pacientes devem ter doença mensurável (pelo menos uma lesão mensurável) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. A imagem de linha de base deve incluir TC do pescoço (preferencialmente com contraste) e TC do tórax ou PET/TC da base do crânio até o meio da coxa (de preferência com TC do pescoço com contraste se a TC do pescoço com contraste para diagnóstico não estiver disponível). O volume bruto total do tumor deve medir < 100 cc. Pacientes que foram submetidos a cirurgia além da biópsia podem ser incluídos se a doença macroscópica estiver presente no leito de ressecção cirúrgica ou em outro local
• Os pacientes não devem ter contraindicações para pembrolizumabe, incluindo nenhum histórico de transplante de aloenxerto de órgão ou doença autoimune ativa (ativa definida como tendo sintomas relacionados à doença autoimune e autoanticorpos detectáveis) que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, uso de medicamentos para agentes modificadores, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico

• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV
  • Eles devem ter uma contagem de CD4 superior a 250 células/mcL
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva (por exemplo, não antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo), se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável (por exemplo, ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] de HCV não detectado)
• Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, seja ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC], por pelo menos 4 semanas antes de a primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo. Pacientes com doença oligometastática (5 ou menos metástases distantes) podem ser elegíveis para este estudo se atenderem aos critérios de inclusão do status de desempenho
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• O local de inscrição deve realizar o teste PD-L1 na biópsia do tumor de acordo com o protocolo institucional (teste local ou tecido enviado para laboratório externo para imuno-histoquímica PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx). A pontuação positiva combinada (CPS) é recomendada para a pontuação PD-L1. O resultado do teste não precisa estar disponível no momento da inscrição e início do tratamento, a menos que o paciente não tenha recebido anteriormente quimioterapia contendo platina. Para pacientes sem histórico de quimioterapia contendo platina, o teste PD-L1 com CPS > 1 é necessário para ser elegível para receber pembrolizumabe.

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Os efeitos do BAY 1895344 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores da resposta ao dano do DNA, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a duração do estudo participação e por 6 meses após o término da terapia com BAY 1895344 ou 4 meses após o término da terapia com pembrolizumabe, o que ocorrer mais tarde. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da terapia BAY 1895344 ou 4 meses após a conclusão da terapia com pembrolizumabe, o que ocorrer mais tarde

  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida do paciente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes incapazes de tomar medicamentos orais
• Pacientes com câncer de pele, nasofaringe, seios paranasais ou glândulas salivares
• Pacientes que tiveram mais de um ciclo anterior de radioterapia de cabeça e pescoço
• Pacientes com doença ao redor >= 180 graus da artéria carótida
• Pacientes com doenças envolvendo a pele, por ex. ulceração da pele ou massa fúngica
• Pacientes com envolvimento tumoral grosseiro da mandíbula

• Pacientes com doença amplamente metastática.

  • Nota: Pacientes com doença oligometastática (definida como cinco ou menos metástases distantes) podem se qualificar para o estudo

• Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia com pequenas moléculas direcionadas ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo

  • Nota: Pacientes com =< neuropatia de grau 2 ou =< alopecia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Pacientes que estão atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou que participaram de um estudo de um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante) dentro 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo BAY 1895344.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal (PI) do estudo
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Tem metástases cerebrais novas ou progressivas ou doença leptomeníngea
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer cervical in situ ou câncer de próstata de baixo risco Observação: pacientes com doença oligometastática (5 ou menos metástases distantes) podem se qualificar para estudar
• Pacientes com meningite carcinomatosa devem ser excluídos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a BAY 1893544 ou pembrolizumabe
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• Pacientes cuja doença melhorou ou permaneceu estável (sem evidência de progressão da doença) durante o tratamento com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 não são elegíveis
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos que sejam substratos do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita ou fortes inibidores/indutores do CYP3A4 não são elegíveis se não puderem ser transferidos para medicamentos alternativos. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão com requisitos de estudo
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o BAY 1895344, como um inibidor da resposta a danos no DNA, pode ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com BAY 1895344, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com BAY 1895344 e por 4 meses após o término do tratamento com BAY 1895344. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas. Da mesma forma, as vacinas contra a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) são permitidas