Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, BAY 1895344, con radioterapia al consueto trattamento con pembrolizumab per il cancro ricorrente della testa e del collo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante, non resecabile, confermato istologicamente, inclusa cavità orale, orofaringe, laringe, ipofaringe o linfoadenopatia cervicale. La biopsia con ago del nucleo o la biopsia incisionale è preferita all'aspirazione con ago sottile (FNA) per la diagnosi per fornire tessuto tumorale sufficiente per studi correlati. Non resecabile si riferisce sia ai pazienti che hanno rifiutato l'intervento chirurgico sia ai pazienti ritenuti non resecabili dall'otorinolaringoiatria. Ciò include i pazienti per i quali la resezione curativa è controindicata dal punto di vista medico e/o sarebbe associata a un rischio chirurgico eccessivo (come ritenuto dall'otorinolaringoiatra consulente) o a un'indebita morbilità chirurgica (ad esempio, glossectomia totale, laringectomia e/o resezione maggiore che richiede la ricostruzione del lembo libero)
• I pazienti devono avere una recidiva di malattia all'interno di un'area precedentemente irradiata (radioterapia alla dose >= 40 Gy, ovvero recidiva in campo)
• I pazienti devono aver completato una precedente radioterapia >= 6 mesi prima dell'arruolamento
• I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: 1) hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino; e/o 2) il tumore esprime PD-L1 (Punteggio positivo combinato [CPS] >= 1).
• I pazienti che hanno ricevuto una terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 devono aver avuto una progressione della malattia durante questa terapia. Sono idonei anche i pazienti che non hanno ricevuto una precedente terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di BAY 1895344 con pembrolizumab in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%) e aspettativa di vita >= 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL o 5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (entro 7 giorni dalla valutazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (se la bilirubina totale > 1,5 x ULN, la bilirubina diretta deve essere < ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale (=< 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche)

• Creatinina OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) < 1,5 x ULN istituzionale OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (GFR) > 60 mL/min/1,73 m^2

  • CrCl dovrebbe essere calcolato secondo lo standard istituzionale
• Albumina > 2,5 mg/dL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (almeno una lesione misurabile) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. L'imaging basale deve includere la TC del collo (preferibilmente con mezzo di contrasto) e la TC del torace o la PET/TC dalla base cranica alla metà della coscia (preferibilmente con TC del collo con mezzo di contrasto se la TC del collo con mezzo di contrasto non è disponibile). Il volume lordo totale del tumore deve misurare < 100 cc. I pazienti sottoposti a intervento chirurgico oltre alla biopsia possono essere inclusi se è presente una malattia macroscopica all'interno del letto di resezione chirurgica o in un altro sito
• I pazienti non devono avere controindicazioni a pembrolizumab, inclusa nessuna storia di trapianto di organo allotrapianto o malattia autoimmune attiva (attiva definita come avente sintomi correlati a malattia autoimmune e autoanticorpi rilevabili) che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad es. agenti modificanti, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV
  • Devono avere una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL
  • Non devono ricevere una terapia profilattica per un'infezione opportunistica
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva (ad es., non reattiva all'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]), se indicato
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile (ad esempio, l'acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] dell'HCV non viene rilevato)
• I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, o risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC], per almeno 4 settimane prima della la prima dose del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. I pazienti con malattia oligometastatica (5 o meno metastasi a distanza) possono essere eleggibili per questo studio se soddisfano i criteri di inclusione del performance status
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Il centro di iscrizione deve eseguire il test PD-L1 sulla biopsia del tumore secondo il protocollo istituzionale (test locale o tessuto inviato a un laboratorio esterno per l'immunoistochimica PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx). Il punteggio positivo combinato (CPS) è raccomandato per il punteggio PD-L1. Non è necessario che il risultato del test sia disponibile al momento dell'arruolamento e dell'inizio del trattamento, a meno che il paziente non abbia ricevuto in precedenza chemioterapia contenente platino. Per i pazienti senza una storia di chemioterapia contenente platino, è richiesto il test PD-L1 con CPS > 1 per essere idonei a ricevere pembrolizumab.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Gli effetti di BAY 1895344 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli inibitori della risposta al danno del DNA e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio partecipazione e per 6 mesi dopo il completamento della terapia con BAY 1895344 o 4 mesi dopo il completamento della terapia con pembrolizumab, se successiva. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della terapia con BAY 1895344 o 4 mesi dopo il completamento della terapia con pembrolizumab, se successiva

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non sono in grado di assumere farmaci per via orale
• Pazienti con tumori cutanei, rinofaringei, dei seni paranasali o delle ghiandole salivari
• Pazienti che hanno avuto più di un precedente ciclo di radioterapia della testa e del collo
• Pazienti con malattia che circonda >= 180 gradi dell'arteria carotide
• Pazienti con malattie che coinvolgono la pelle, ad es. ulcerazione cutanea o massa fungiforme
• Pazienti con grossolano interessamento tumorale della mandibola

• Pazienti con malattia ampiamente metastatica.

  • Nota: i pazienti con malattia oligometastatica (definita come cinque o meno metastasi a distanza) possono qualificarsi per lo studio

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio

  • Nota: i pazienti con neuropatia =<grado 2 o =<alopecia di grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Pazienti che stanno attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o che hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia in studio o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(comprese piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (compreso il fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi [GM-CSF] o l'eritropoietina ricombinante) all'interno 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio BAY 1895344.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi (AE) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Ha metastasi cerebrali nuove o progressive o malattia leptomeningea
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, il cancro cervicale in situ o il cancro alla prostata a basso rischio Nota: i pazienti con malattia oligometastatica (5 o meno metastasi a distanza) possono qualificarsi per il studio
• I pazienti con meningite carcinomatosa devono essere esclusi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BAY 1893544 o pembrolizumab
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• I pazienti la cui malattia è migliorata o è rimasta stabile (nessuna evidenza di progressione della malattia) durante la terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 non sono idonei
• I pazienti che ricevono farmaci che sono substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta o forti inibitori/induttori del CYP3A4 non sono idonei se non possono essere trasferiti a farmaci alternativi. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con requisiti di studio
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché BAY 1895344 come inibitore della risposta al danno del DNA può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con BAY 1895344, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con BAY 1895344 e per 4 mesi dopo la fine del trattamento con BAY 1895344. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TBC)
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi. Allo stesso modo, sono consentiti i vaccini contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19).