测试将抗癌药物 BAY 1895344 与放射疗法联合用于复发性头颈癌的常规 Pembrolizumab 治疗

纳入标准：

• 患者必须有经组织学证实的复发性、不可切除的头颈部鳞状细胞癌，包括口腔、口咽、喉、下咽或颈部淋巴结肿大。 核心针活检或切口活检优于细针穿刺 (FNA) 进行诊断，以便为相关研究提供足够的肿瘤组织。 不可切除既指拒绝手术的患者，也指耳鼻喉科认为不能切除的患者。 这包括根治性切除术在医学上是禁忌症和/或手术风险过大（由会诊耳鼻喉科医生认为）或过度手术并发症（例如，全舌切除术、喉切除术和/或需要游离皮瓣重建的大切除术）相关的患者
• 患者必须在先前照射区域内有复发性疾病（放射治疗剂量 >= 40 Gy，即场内复发）
• 患者必须在入组前完成 >= 6 个月的既往放疗
• 患者必须至少满足以下标准之一： 1) 既往接受过含铂化疗；和/或 2) 肿瘤表达 PD-L1（综合阳性评分 [CPS] >= 1）。
• 接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 治疗的患者在接受这种治疗时一定有疾病进展。 之前未接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 治疗的患者也符合条件
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用 BAY 1895344 和 pembrolizumab 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%) 和 >= 3 个月的预期寿命
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 5.6 mmol/L，无输血或促红细胞生成素依赖性（评估后 7 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（如果总胆红素 > 1.5 x ULN，则直接胆红素必须 < ULN）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN（=< 5 x ULN 用于肝转移患者）

• 肌酐或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl) < 1.5 x 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) > 60 mL/min/1.73 米^2

  • CrCl 应根据机构标准计算
• 白蛋白 > 2.5 毫克/分升
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，患者必须患有可测量的疾病（至少一个可测量的病变）。 基线成像必须包括颈部 CT（最好是对比增强）和胸部 CT 或颅底到大腿中段 PET/CT（如果诊断性对比增强颈部 CT 不可用，最好使用对比增强颈部 CT）。 肿瘤总体积必须小于 100 cc。 如果在手术切除床内或其他部位存在严重疾病，则可以包括除活检外还接受过手术的患者
• 患者必须没有 pembrolizumab 的禁忌症，包括没有器官同种异体移植或活动性自身免疫性疾病史（活动性定义为具有自身免疫性疾病相关症状和可检测到的自身抗体），在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病-调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者如果符合以下资格要求，则可以参加：

  • 他们的抗逆转录病毒治疗方案必须稳定，并且从 HIV 的角度来看他们必须是健康的
  • 他们的 CD4 计数必须大于 250 个细胞/mcL
  • 他们不得接受机会性感染的预防性治疗
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到（例如，不是乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应）
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测（例如，未检测到 HCV 核糖核酸 [RNA] [定性]），则他们符合资格
• 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在每次评估之前至少 4 周使用相同的成像方式进行成像，无论是磁共振成像 [MRI] 还是计算机断层扫描 [CT] 扫描，都没有进展的证据）试验治疗的第一剂和任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。 寡转移性疾病患者（5 个或更少的远处转移）如果符合体能状态纳入标准，可能有资格参加该试验
• 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别
• 注册站点必须按照机构协议对肿瘤活检进行 PD-L1 检测（本地检测或将组织发送到外部实验室进行 PD-L1 免疫组织化学 (IHC) 22C3 pharmDx）。 PD-L1评分推荐采用联合阳性评分（CPS）。 在登记和治疗开始时不需要提供测试结果，除非患者之前没有接受过含铂化疗。 对于没有含铂化疗史的患者，需要 CPS > 1 的 PD-L1 检测才有资格接受 pembrolizumab。

• 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 BAY 1895344 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知 DNA 损伤反应抑制剂以及本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究期间采取充分的避孕措施参与，以及完成 BAY 1895344 治疗后 6 个月或完成 pembrolizumab 治疗后 4 个月，以较晚者为准。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 BAY 1895344 治疗后 6 个月或完成 pembrolizumab 治疗后 4 个月（以较晚者为准）使用充分的避孕措施

  • 注意：如果这是患者通常的生活方式和首选避孕措施，则可以接受禁欲
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格

排除标准：

• 无法口服药物的患者
• 皮肤癌、鼻咽癌、鼻窦癌或唾液腺癌患者
• 既往接受过一个以上头颈部放疗疗程的患者
• 颈动脉周围 >= 180 度的疾病患者
• 患有皮肤疾病的患者，例如 皮肤溃疡或真菌肿块
• 大体肿瘤累及下颌骨的患者

• 广泛转移性疾病患者。

  • 注意：患有寡转移性疾病（定义为五个或更少的远处转移）的患者可能有资格参加该研究

• 入组前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、靶向小分子治疗或放疗的患者

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变或 =< 2 级脱发的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 目前正在参与和接受研究治疗或已参与研究药物研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备的患者
• 曾接受输血制品（包括血小板或红细胞）或给予集落刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]或重组促红细胞生成素）开始研究药物 BAY 1895344 前 4 周。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在与研究主要研究者 (PI) 协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或未从 4 周前服用药物引起的不良事件 (AE) 中恢复（即 =< 1 级或基线）
• 有新的或进行性脑转移，或软脑膜疾病
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或低风险前列腺癌注意：寡转移性疾病患者（5 个或更少的远处转移）可能有资格获得学习
• 应排除癌性脑膜炎患者
• 归因于与 BAY 1893544 或 pembrolizumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 在接受抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗期间疾病改善或保持稳定（无疾病进展证据）的患者不符合资格
• 接受任何具有狭窄治疗窗的 CYP3A4 底物药物或 CYP3A4 强抑制剂/诱导剂的患者如果不能转移到替代药物，则不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、间质性肺病或活动性非感染性肺炎、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制依从性的精神疾病/社交情况有学习要求
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 BAY 1895344 作为 DNA 损伤反应抑制剂可能具有致畸或流产作用。 由于母亲接受 BAY 1895344 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 BAY 1895344 治疗并在 BAY 1895344 治疗结束后 4 个月内应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 有活动性肺结核 (TB) 的已知病史
• 在计划治疗开始后的 30 天内接种了活疫苗。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗。 同样，允许使用 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗