Testen des Zusatzes eines Krebsmedikaments, BAY 1895344, mit Strahlentherapie zur üblichen Pembrolizumab-Behandlung bei rezidivierendem Kopf- und Halskrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes rezidivierendes, inoperables Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom haben, einschließlich Mundhöhlen-, Oropharynx-, Larynx-, Hypopharynx- oder zervikaler Lymphadenopathie. Eine Kernnadelbiopsie oder Inzisionsbiopsie wird gegenüber einer Feinnadelaspiration (FNA) für die Diagnose bevorzugt, um ausreichend Tumorgewebe für korrelative Studien bereitzustellen. Nicht resezierbar bezieht sich sowohl auf Patienten, die eine Operation abgelehnt haben, als auch auf Patienten, die von der Hals-Nasen-Ohrenheilkunde als nicht resezierbar eingestuft wurden. Dies schließt Patienten ein, bei denen eine kurative Resektion medizinisch kontraindiziert ist und/oder mit einem übermäßigen chirurgischen Risiko (wie vom beratenden HNO-Arzt erachtet) oder einer übermäßigen chirurgischen Morbidität verbunden wäre (z. B. totale Glossektomie, Laryngektomie und/oder größere Resektion, die eine freie Lappenrekonstruktion erfordert).
• Patienten müssen innerhalb eines zuvor bestrahlten Bereichs rezidivierende Erkrankungen haben (Strahlentherapie mit einer Dosis von >= 40 Gy, d. h. Rezidiv im Feld)
• Die Patienten müssen eine vorherige Strahlentherapie >= 6 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen haben
• Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: 1) vorherige platinhaltige Chemotherapie erhalten; und/oder 2) der Tumor exprimiert PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] >= 1).
• Patienten, die eine Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Therapie erhalten haben, müssen während dieser Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Patienten, die zuvor keine Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Therapie erhalten haben, sind ebenfalls geeignet
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von BAY 1895344 mit Pembrolizumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %) und eine Lebenserwartung von >= 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Erythropoietin-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN) (Wenn Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, muss direktes Bilirubin < ULN sein)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN der Institution (= < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen)

• Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) < 1,5 x institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 60 ml/min/1,73 m^2

  • CrCl sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Albumin > 2,5 mg/dl
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung (mindestens eine messbare Läsion) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen. Die Ausgangsbildgebung muss eine Hals-CT (vorzugsweise kontrastverstärkt) und eine Brust-CT oder eine PET/CT von der Schädelbasis bis zur Mitte des Oberschenkels umfassen (vorzugsweise mit einer kontrastverstärkten Hals-CT, wenn eine diagnostische kontrastverstärkte Hals-CT nicht verfügbar ist). Das Gesamtbruttotumorvolumen muss < 100 cc betragen. Patienten, die sich neben der Biopsie einer Operation unterzogen haben, können eingeschlossen werden, wenn eine grobe Erkrankung innerhalb des chirurgischen Resektionsbetts oder an einer anderen Stelle vorliegt
• Die Patienten dürfen keine Kontraindikationen für Pembrolizumab haben, einschließlich keiner Organtransplantation in der Vorgeschichte oder einer aktiven Autoimmunerkrankung (aktiv definiert als Symptome im Zusammenhang mit einer Autoimmunerkrankung und nachweisbare Autoantikörper), die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. modifizierende Mittel, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet

• Mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein
  • Sie müssen eine CD4-Zellzahl von mehr als 250 Zellen/μl aufweisen
  • Sie dürfen keine prophylaktische Therapie für eine opportunistische Infektion erhalten
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein (z. B. nicht reaktiv gegenüber dem Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]), sofern dies angezeigt ist
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben (z. B. HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nicht nachgewiesen)
• Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Untersuchung, entweder Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]-Scan, für mindestens 4 Wochen vor die erste Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet. Patienten mit oligometastasierter Erkrankung (5 oder weniger Fernmetastasen) können für diese Studie in Frage kommen, wenn sie die Einschlusskriterien für den Leistungsstatus erfüllen
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Registrierungsstelle muss PD-L1-Tests bei Tumorbiopsien gemäß dem institutionellen Protokoll durchführen (lokale Tests oder Gewebe, das zur PD-L1-Immunhistochemie (IHC) 22C3 pharmDx an ein externes Labor gesendet wird). Combined Positive Score (CPS) wird für die PD-L1-Bewertung empfohlen. Das Testergebnis muss zum Zeitpunkt der Registrierung und des Behandlungsbeginns nicht vorliegen, es sei denn, der Patient hat zuvor keine platinhaltige Chemotherapie erhalten. Bei Patienten ohne platinhaltige Chemotherapie in der Vorgeschichte ist ein PD-L1-Test mit CPS > 1 erforderlich, um für die Behandlung mit Pembrolizumab in Frage zu kommen.

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Die Auswirkungen von BAY 1895344 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil DNA-Damage-Response-Inhibitoren sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie für die Dauer der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden Teilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der BAY 1895344-Therapie oder 4 Monate nach Abschluss der Pembrolizumab-Therapie, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der BAY 1895344-Therapie oder 4 Monate nach Abschluss der Pembrolizumab-Therapie, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, eine angemessene Verhütung anzuwenden

  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können
• Patienten mit Haut-, Nasopharynx-, Nasennebenhöhlen- oder Speicheldrüsenkrebs
• Patienten, die zuvor mehr als eine Kopf-Hals-Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten mit Erkrankungen um >= 180 Grad der Halsschlagader
• Patienten mit Erkrankungen der Haut, z. Hautgeschwüre oder pilzartige Masse
• Patienten mit grober Tumorbeteiligung des Unterkiefers

• Patienten mit weit verbreiteter metastasierter Erkrankung.

  • Hinweis: Patienten mit oligometastasierter Erkrankung (definiert als fünf oder weniger Fernmetastasen) können sich für die Studie qualifizieren

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben

  • Hinweis: Patienten mit =< Grad 2 Neuropathie oder =< Grad 2 Alopezie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Patienten, die derzeit teilnehmen und eine Studientherapie erhalten oder an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben und eine Studientherapie erhalten haben oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfpräparat verwendet haben
• Hat eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) oder die Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments BAY 1895344.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) genehmigt werden.
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Hat neue oder fortschreitende Hirnmetastasen oder eine leptomeningeale Erkrankung
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, In-situ-Zervixkarzinome oder Prostatakrebs mit geringem Risiko lernen
• Patienten mit karzinomatöser Meningitis sollten ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BAY 1893544 oder Pembrolizumab zurückzuführen sind
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Patienten, deren Erkrankung sich während der Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff verbessert hat oder stabil geblieben ist (keine Anzeichen einer Krankheitsprogression), sind nicht geeignet
• Patienten, die Medikamente erhalten, die Substrate von CYP3A4 mit einem engen therapeutischen Fenster oder starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht geeignet, wenn sie nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit Studienvoraussetzungen
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da BAY 1895344 als DNA-Damage-Response-Inhibitor das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit BAY 1895344 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit BAY 1895344 behandelt wird, und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung mit BAY 1895344. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn einen Lebendimpfstoff erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt. Ebenso sind Impfstoffe gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) zulässig