Absolut biotilgængelighed og ADME-undersøgelse af Savolitinib hos raske mandlige forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Raske mandlige forsøgspersoner i alderen 30 til 65 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur.
3. Body mass index (BMI) på 18,0 til 32,0 kg/m2 inklusive og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive, målt ved screening.
4. Skal være villig og i stand til at kommunikere og deltage i hele undersøgelsen

5. Skal have regelmæssig afføring (dvs. gennemsnitlig afføringsproduktion på ≥1 og

   ≤3 afføringer om dagen).

6. Tilstrækkelige koagulationsparametre, defineret som: International Normalization Ratio (INR)
7. Skal acceptere at overholde præventionskravene defineret i afsnit 9.4. Forsøgspersoner under 45 år skal have fået foretaget en vasektomi. Forsøgspersonerne skal være villige til at acceptere ikke at blive far til børn i yderligere 6 måneder efter undersøgelsens opfølgende besøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan bringe den frivillige i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller den frivilliges evne til at deltage i undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af GI, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
3. Akut diarré eller forstoppelse i de 7 dage før administration af IMP i undersøgelsen. Hvis screening sker >7 dage før første studiedag, vil dette kriterium blive fastlagt på første studiedag.
4. Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP.
5. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater, som vurderet af investigator. Personer med Gilberts syndrom er ikke tilladt.
6. Alle klinisk signifikante abnorme fund i vitale tegn, som vurderet af investigator.
7. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter på 12-aflednings-EKG, som vurderet af investigator. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) >450 msek ved screening eller præ-dosis (kun del 1) opnået fra 3 EKG'er eller faktorer, der kan øge risikoen for QTcF-forlængelse eller klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-elektrokardiogrammer (EKG'er), f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.
8. Enhver faktor, der kan øge risikoen for QTcF-forlængelse, såsom kronisk hypokaliæmi, der ikke kan korrigeres med kosttilskud, medfødt eller familiært langt QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsade de Pointes.
9. Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistof og humant immundefekt virus (HIV) antistof.
10. Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug, som vurderet af efterforskeren.
11. Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring; inklusive radioaktivt mærket kemisk enhed) inden for 90 dage eller fem eliminationshalveringstider, alt efter hvad der er længst, efter den første doseringsdato i denne undersøgelse. Udelukkelsesperioden varer i 90 dage eller fem eliminationshalveringstider efter den sidste dosis eller 1 måned efter det sidste besøg, alt efter hvad der er længst. Bemærk: forsøgspersoner, der har givet samtykke og screenet, men ikke administreret IMP i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket
12. Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller enhver bloddonation/tab på mere end 500 ml i løbet af de 3 måneder før screening.
13. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende allergi/overfølsomhed, som bedømt af investigator eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som savolitinib. Høfeber er tilladt, medmindre den er aktiv
14. Bevis for aktuel SARS-CoV-2-infektion.
15. Historie om alkoholmisbrug inden for de seneste 2 år.
16. Regelmæssigt alkoholforbrug hos mænd >21 enheder om ugen (1 enhed = ½ pint øl eller en 25 ml shot 40 % spiritus, 1,5 til 2 enheder = 125 ml glas vin, afhængigt af type).
17. Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter (inklusive e-cigaretter) inden for de 6 måneder forud for screeningen. En bekræftet kulilteaflæsning på mere end 10 ppm ved screening eller indlæggelse.
18. Forsøgspersoner med gravide eller ammende partnere.
19. Strålingseksponering, inklusive den fra nærværende undersøgelse, eksklusive baggrundsstråling, men inklusive diagnostiske røntgenstråler og andre medicinske eksponeringer, der overstiger 5 mSv inden for de seneste 12 måneder eller 10 mSv inden for de seneste 5 år. Ingen erhvervsmæssigt eksponeret arbejdstager, som defineret i Ionizing Radiation Regulations 2017 [9], må deltage i undersøgelsen.
20. Forsøgspersoner, der har fået IMP i et 14C ADME-studie inden for de sidste 12 måneder.
21. Personer med en historie med kolecystektomi eller galdesten.
22. Positiv screening for misbrugsstoffer eller alkohol ved screening eller ved hver indlæggelse på studiecentret.
23. Forsøgspersoner med estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] på

24. Emner med tilstedeværelse af et eller flere af følgende ved screeningen:

25. Total bilirubin, ALT/AST>ULN ved screening.
26. Brug af lægemidler med enzym-inducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger før den første administration af IMP.
27. Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder antacida, analgetika (bortset fra paracetamol/acetaminophen), naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler i løbet af de to uger før den første administration af IMP eller længere, hvis medicinen har lang halveringstid.
28. Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af efterforskeren. Overdreven indtagelse af koffein defineret som det regelmæssige forbrug af mere end 600 mg koffein om dagen (f.eks. >5 kopper kaffe) eller vil sandsynligvis ikke være i stand til at afstå fra brugen af ​​koffeinholdige drikke under indeslutning på undersøgelsesstedet.
29. Inddragelse af enhver AstraZeneca-, Quotient- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge.
30. Personer, der rapporterer tidligere at have fået savolitinib.
31. Efterforskerens vurdering af, at den frivillige ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har nogle igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav.
32. Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren.
33. Sårbare individer, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, formynderskab eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre.
34. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøveindsamling eller tidligere knoglemarvstransplantation.
35. Anamnese med latente eller kroniske infektioner (f.eks. tuberkulose, tilbagevendende bihulebetændelse, genital herpes, tilbagevendende urinvejsinfektioner) eller risiko for infektion (kirurgi, traume eller betydelig infektion inden for de foregående 90 dage, anamnese med hudbylder inden for de foregående 90 dage før den første IMP dosis).
36. Planlagt indlagt operation, tandbehandling eller hospitalsindlæggelse under undersøgelsen.
37. Manglende tilfredsstillelse af efterforskeren af ​​egnethed til at deltage af nogen anden grund.