Absolutní biologická dostupnost a ADME studie savolitinibu u zdravých mužských subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Zdraví muži ve věku 30 až 65 let v době podpisu informovaného souhlasu s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,0 až 32,0 kg/m2 včetně a hmotnost nejméně 50 kg a ne více než 100 kg včetně, měřeno při screeningu.
4. Musí být ochoten a schopen komunikovat a podílet se na celé studii

5. Musí mít pravidelnou stolici (tj. průměrná produkce stolice ≥1 a

   ≤3 stolice denně).

6. Adekvátní parametry koagulace, definované jako: Mezinárodní normalizační poměr (INR)
7. Musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních požadavků definovaných v části 9.4. Subjekty ve věku do 45 let musely mít vazektomii. Subjekty musí být ochotny souhlasit s tím, že nebudou počít děti po dobu dalších 6 měsíců po následné návštěvě studie.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může dobrovolníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost dobrovolníka účastnit se studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost GI, onemocnění jater nebo ledvin nebo jakýkoli jiný stav, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
3. Akutní průjem nebo zácpa během 7 dnů před podáním IMP ve studii. Pokud screening nastane >7 dní před prvním dnem studie, bude toto kritérium stanoveno v první den studie.
4. Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů od prvního podání IMP.
5. Jakékoli klinicky významné abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči podle posouzení zkoušejícího. Subjekty s Gilbertovým syndromem nejsou povoleny.
6. Jakékoli klinicky významné abnormální nálezy vitálních funkcí podle posouzení zkoušejícího.
7. Jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG podle posouzení zkoušejícího. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 450 ms při screeningu nebo před dávkou (pouze část 1) získaný ze 3 EKG nebo faktorů, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTcF nebo jakýchkoli klinicky významných abnormalit v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů (EKG), např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blok druhého stupně, PR interval >250 ms.
8. Jakékoli faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTcF, jako je chronická hypokalémie, kterou nelze upravit doplňky, vrozený nebo familiární syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobit Torsade de Pointes.
9. Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C a protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
10. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog podle posouzení vyšetřovatele.
11. Obdržel další novou chemickou látku (definovanou jako sloučeninu, která nebyla schválena pro marketing; včetně radioaktivně značené chemické látky) během 90 dnů nebo pěti poločasů eliminace, podle toho, co je delší, od data prvního dávkování v této studii. Období vyloučení trvá 90 dní nebo pět eliminačních poločasů po poslední dávce nebo 1 měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší. Poznámka: Subjekty se souhlasem a screeningem, kterým nebyl v této studii nebo v předchozí studii fáze I podáván IMP, nejsou vyloučeny
12. Darování plazmy do 1 měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta větší než 500 ml během 3 měsíců před screeningem.
13. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo přetrvávající alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako má savolitinib. Senná rýma je povolena, pokud není aktivní
14. Důkaz současné infekce SARS-CoV-2.
15. Anamnéza jakéhokoli zneužívání alkoholu v posledních 2 letech.
16. Pravidelná konzumace alkoholu u mužů > 21 jednotek týdně (1 jednotka = ½ půllitrového piva nebo 25 ml panák 40% lihoviny, 1,5 až 2 jednotky = 125 ml sklenice vína, v závislosti na typu).
17. Současní kuřáci nebo ti, kteří kouřili nebo užívali nikotinové produkty (včetně elektronických cigaret) během 6 měsíců před screeningem. Potvrzená hodnota oxidu uhelnatého v dechu vyšší než 10 ppm při screeningu nebo příjmu.
18. Subjekty s těhotnými nebo kojícími partnerkami.
19. Radiační zátěž, včetně té z této studie, s výjimkou radiace na pozadí, ale včetně diagnostického rentgenového záření a jiných lékařských ozáření, přesahující 5 mSv za posledních 12 měsíců nebo 10 mSv za posledních 5 let. Studie se nesmí účastnit žádný pracovně exponovaný pracovník, jak je definováno v Předpisech o ionizujícím záření z roku 2017 [9].
20. Subjekty, kterým byl podáván IMP ve studii 14C ADME v posledních 12 měsících.
21. Subjekty s anamnézou cholecystektomie nebo žlučových kamenů.
22. Pozitivní screening na zneužívání drog nebo alkoholu při screeningu nebo při každém přijetí do studijního centra.
23. Subjekty s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace [eGFR]

24. Subjekty s přítomností některé z následujících při screeningu:

25. Celkový bilirubin, ALT/AST>ULN při screeningu.
26. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním IMP.
27. Užívání jakékoli předepsané nebo nepředepsané medikace včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během dvou týdnů před prvním podáním IMP nebo delší, pokud má lék dlouhý poločas.
28. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení vyšetřovatele. Nadměrný příjem kofeinu je definován jako pravidelná konzumace více než 600 mg kofeinu denně (např. >5 šálků kávy) nebo by pravděpodobně nebyl schopen zdržet se užívání nápojů obsahujících kofein během uvěznění na vyšetřovaném místě.
29. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti AstraZeneca, Quotient nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.
30. Subjekty, které hlásí, že dříve dostávaly savolitinib.
31. Úsudek zkoušejícího, že dobrovolník by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší zdravotní stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů ze studie nebo jsou považovány za nepravděpodobné v souladu s postupy studie, omezení a požadavky.
32. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s výzkumníkem.
33. Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.
34. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku nebo předchozí transplantace kostní dřeně.
35. Anamnéza latentních nebo chronických infekcí (např. tuberkulóza, rekurentní sinusitida, genitální herpes, recidivující infekce močových cest) nebo riziko infekce (operace, trauma nebo významná infekce během předchozích 90 dnů, anamnéza kožních abscesů během předchozích 90 dnů před prvním dávka IMP).
36. Plánovaná operace na lůžku, stomatologický výkon nebo hospitalizace během studie.
37. Neuspokojení vyšetřovatele o způsobilosti k účasti z jakéhokoli jiného důvodu.