Estudio de biodisponibilidad absoluta y ADME de savotinib en sujetos masculinos sanos

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Sujetos masculinos sanos de 30 a 65 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.
3. Índice de masa corporal (IMC) de 18,0 a 32,0 kg/m2 inclusive y peso de al menos 50 kg y no más de 100 kg inclusive, medido en la selección.
4. Debe estar dispuesto y ser capaz de comunicarse y participar en todo el estudio.

5. Debe tener deposiciones regulares (es decir, producción de heces promedio de ≥1 y

   ≤3 deposiciones por día).

6. Parámetros de coagulación adecuados, definidos como: Razón Internacional de Normalización (INR)
7. Debe aceptar cumplir con los requisitos de anticoncepción definidos en la Sección 9.4. Los sujetos menores de 45 años deben haberse realizado una vasectomía. Los sujetos deben estar dispuestos a aceptar no engendrar hijos durante otros 6 meses después de la visita de seguimiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al voluntario debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del voluntario para participar en el estudio.
2. Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
3. Diarrea aguda o estreñimiento en los 7 días previos a la administración de IMP en el estudio. Si la selección se realiza >7 días antes del primer día de estudio, este criterio se determinará el primer día de estudio.
4. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP.
5. Cualquier anomalía clínicamente significativa en la química clínica, la hematología o los resultados del análisis de orina, a juicio del investigador. No se permiten sujetos con síndrome de Gilbert.
6. Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en los signos vitales, a juicio del investigador.
7. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones, a juicio del investigador. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) >450 ms en la detección o antes de la dosis (solo la Parte 1) obtenido de 3 ECG o factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del QTcF o cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas en reposo (ECG), por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg.
8. Cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTcF, como hipopotasemia crónica no corregible con suplementos, síndrome de QT largo congénito o familiar, o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsade de Pointes.
9. Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, el anticuerpo contra la hepatitis C y el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de drogas, a juicio del investigador.
11. Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización; incluida la entidad química marcada radiactivamente) dentro de los 90 días o cinco vidas medias de eliminación, lo que sea más largo, a partir de la fecha de la primera dosificación en este estudio. El período de exclusión dura 90 días o cinco vidas medias de eliminación después de la dosis final o 1 mes después de la última visita, lo que sea más largo. Nota: los sujetos que dieron su consentimiento y se examinaron, pero a los que no se les administró IMP en este estudio o en un estudio de fase I anterior, no están excluidos
12. Donación de plasma en el plazo de 1 mes desde la selección o cualquier donación/pérdida de sangre de más de 500 ml durante los 3 meses anteriores a la selección.
13. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad en curso, a juicio del investigador o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una estructura química o clase similar a savolitinib. La fiebre del heno está permitida a menos que esté activa
14. Evidencia de infección actual por SARS-CoV-2.
15. Antecedentes de cualquier abuso de alcohol en los últimos 2 años.
16. Consumo regular de alcohol en hombres >21 unidades por semana (1 unidad = ½ pinta de cerveza, o un trago de 25 mL de alcohol al 40%, 1,5 a 2 Unidades = copa de vino de 125 mL, según el tipo).
17. Fumadores actuales o aquellos que han fumado o usado productos de nicotina (incluidos los cigarrillos electrónicos) dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación. Una lectura confirmada de monóxido de carbono en el aliento superior a 10 ppm en la selección o admisión.
18. Sujetos con parejas embarazadas o lactantes.
19. Exposición a la radiación, incluida la del presente estudio, excluida la radiación de fondo pero incluidas las radiografías de diagnóstico y otras exposiciones médicas, superior a 5 mSv en los últimos 12 meses o 10 mSv en los últimos 5 años. Ningún trabajador ocupacionalmente expuesto, tal como se define en las Regulaciones de Radiación Ionizante de 2017 [9], deberá participar en el estudio.
20. Sujetos a los que se les haya administrado IMP en un estudio 14C ADME en los últimos 12 meses.
21. Sujetos con antecedentes de colecistectomía o cálculos biliares.
22. Examen positivo de drogas de abuso o alcohol en el examen o en cada ingreso al centro de estudios.
23. Sujetos con tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] de

24. Sujetos con presencia de cualquiera de los siguientes en la selección:

25. Bilirrubina total, ALT/AST>ULN en la selección.
26. Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan en las 3 semanas anteriores a la primera administración de IMP.
27. Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las dos semanas anteriores a la primera administración de IMP o más tiempo si el medicamento tiene una vida media prolongada.
28. Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio del investigador. Ingesta excesiva de cafeína definida como el consumo regular de más de 600 mg de cafeína por día (p. ej., >5 tazas de café) o probablemente no pueda abstenerse del uso de bebidas que contienen cafeína durante el confinamiento en el sitio de investigación.
29. Participación de cualquier empleado de AstraZeneca, Quotient o sitio de estudio o sus familiares cercanos.
30. Sujetos que informen haber recibido previamente savolitinib.
31. El juicio del investigador de que el voluntario no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio, restricciones y requisitos.
32. Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el investigador.
33. Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.
34. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de la recolección de la muestra genética o del trasplante de médula ósea anterior.
35. Antecedentes de infecciones latentes o crónicas (p. ej., tuberculosis, sinusitis recurrente, herpes genital, infecciones recurrentes del tracto urinario) o con riesgo de infección (cirugía, traumatismo o infección importante en los 90 días anteriores, antecedentes de abscesos cutáneos en los 90 días anteriores a la primera dosis de IMP).
36. Cirugía interna planificada, procedimiento dental u hospitalización durante el estudio.
37. No satisfacer al investigador sobre la aptitud para participar por cualquier otro motivo.