A Savolitinib abszolút biológiai hozzáférhetősége és ADME vizsgálata egészséges férfiakon

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és keltezett, írásos, tájékozott beleegyezés biztosítása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt.
2. Egészséges férfi alanyok, akik a beleegyezés aláírásának időpontjában 30 és 65 év közöttiek, és megfelelő vénákkal rendelkeznek kanüláláshoz vagy ismételt vénapunkcióhoz.
3. Testtömeg-indexe (BMI) 18,0–32,0 kg/m2 között van, és súlya legalább 50 kg, de legfeljebb 100 kg, a szűréskor mérve.
4. Hajlandónak és képesnek kell lennie kommunikálni és részt venni az egész vizsgálatban

5. Rendszeres székletürítéssel kell rendelkeznie (azaz átlagos széklettermelés ≥1 és

   ≤3 széklet naponta).

6. Megfelelő koagulációs paraméterek, a következőképpen definiálva: Nemzetközi normalizálási arány (INR)
7. El kell fogadnia a 9.4. pontban meghatározott fogamzásgátlási követelmények betartását. A 45 év alatti alanyoknak vazektómián kellett átesnie. Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy a vizsgálati nyomon követési látogatást követően további 6 hónapig ne szüljenek gyermeket.

Kizárási kritériumok:

1. Bármely klinikailag jelentős betegség vagy rendellenesség anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint az önkéntest veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvétele miatt, vagy befolyásolhatja az eredményeket vagy az önkéntesnek a vizsgálatban való részvételi képességét.
2. GI, máj- vagy vesebetegség anamnézisében vagy jelenléte, vagy bármely más olyan állapot, amelyről ismert, hogy befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
3. Akut hasmenés vagy székrekedés a vizsgálatban az IMP beadása előtti 7 napon belül. Ha a szűrésre több mint 7 nappal az első vizsgálati nap előtt kerül sor, ezt a kritériumot az első vizsgálati napon határozzák meg.
4. Bármilyen klinikailag jelentős betegség, orvosi/sebészeti beavatkozás vagy trauma az IMP első beadását követő 4 héten belül.
5. Bármilyen klinikailag jelentős eltérés a klinikai kémiai, hematológiai vagy vizeletvizsgálati eredményekben, a vizsgáló megítélése szerint. Gilbert-szindrómás alanyok nem engedélyezettek.
6. Bármilyen klinikailag jelentős kóros lelet az életjelekben, a vizsgáló megítélése szerint.
7. Bármilyen klinikailag jelentős eltérés a 12 elvezetéses EKG-n, a vizsgáló megítélése szerint. Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTcF) >450 msec szűréskor vagy adagolás előtt (csak az 1. rész), amelyet 3 EKG-ból vagy olyan tényezőkből kaptak, amelyek növelhetik a QTcF-megnyúlás kockázatát vagy bármely klinikailag fontos rendellenességet a nyugalmi elektrokardiogramok ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (EKG-k), például teljes bal oldali köteg elágazás blokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum >250 msec.
8. Bármely olyan tényező, amely növelheti a QTcF-megnyúlás kockázatát, mint például a krónikus hypokalaemia, amely nem korrigálható étrend-kiegészítőkkel, veleszületett vagy családi hosszú QT-szindróma, vagy a családban előfordult 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál első fokú rokonoknál, vagy bármely egyidejű gyógyszeres kezelés, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja. a QT intervallum és Torsade de Pointes okoz.
9. Bármilyen pozitív eredmény a szérum hepatitis B felületi antigénre, hepatitis C antitestre és humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyagra.
10. A kábítószerrel való visszaélés ismert vagy gyanított története a nyomozó megítélése szerint.
11. Egy másik új kémiai entitást kapott (a definíció szerint olyan vegyület, amelyet nem hagytak jóvá forgalomba hozatalra; beleértve a radioaktívan jelölt kémiai entitást is) a vizsgálatban szereplő első adagolási dátumtól számított 90 napon vagy öt eliminációs felezési időn belül, amelyik hosszabb. A kizárási időszak 90 napig vagy öt eliminációs felezési időig tart az utolsó adag után vagy 1 hónapig az utolsó vizit után, attól függően, hogy melyik a leghosszabb. Megjegyzés: nem zárják ki azokat az alanyokat, akik beleegyeztek és szűrtek, de nem kaptak IMP-t ebben a vizsgálatban vagy egy korábbi fázis I. vizsgálatban.
12. Plazmaadás a szűrést követő 1 hónapon belül, vagy 500 ml-t meghaladó véradás/vesztés a szűrést megelőző 3 hónapban.
13. Súlyos allergia/túlérzékenység vagy folyamatban lévő allergia/túlérzékenység a kórelőzményben, a vizsgáló megítélése szerint, vagy a kórtörténetben előfordult túlérzékenység a savolitinibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szemben. A szénanátha megengedett, hacsak nem aktív
14. A jelenlegi SARS-CoV-2 fertőzés bizonyítéka.
15. Bármilyen alkoholfogyasztás története az elmúlt 2 évben.
16. Rendszeres alkoholfogyasztás férfiaknál > 21 egység hetente (1 egység = ½ korsó sör vagy 25 ml 40%-os szeszes ital, 1,5-2 egység = 125 ml pohár bor, típustól függően).
17. Jelenlegi dohányosok vagy azok, akik a szűrést megelőző 6 hónapban dohányoztak vagy használtak nikotintartalmú termékeket (beleértve az e-cigarettát is). 10 ppm-nél nagyobb megerősített kilégzési szén-monoxid-leolvasás szűréskor vagy felvételkor.
18. Terhes vagy szoptató partnerekkel rendelkező alanyok.
19. Az elmúlt 12 hónapban 5 mSv-t vagy 10 mSv-t az elmúlt 5 évben 10 mSv-t meghaladó sugárterhelés, beleértve a jelen tanulmányban szereplőt is, a háttérsugárzás nélkül, de beleértve a diagnosztikai röntgent és egyéb orvosi sugárterhelést is. A 2017. évi ionizáló sugárzásról szóló rendeletben [9] meghatározott foglalkozási sugárzásnak kitett munkavállaló nem vehet részt a vizsgálatban.
20. Azok az alanyok, akik az elmúlt 12 hónapban IMP-t kaptak egy 14C ADME vizsgálatban.
21. Alanyok, akiknek a kórtörténetében kolecisztektómia vagy epekő szerepel.
22. Pozitív szűrés a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélésről a szűréskor vagy a tanulmányi központba való minden egyes belépéskor.
23. Alanyok, akiknek becsült glomeruláris filtrációs rátája [eGFR]

24. Alanyok, akiknél a szűrés során a következők bármelyike ​​jelen van:

25. Összes bilirubin, ALT/AST>ULN a szűréskor.
26. Enzim-indukáló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek, például orbáncfű alkalmazása az IMP első beadását megelőző 3 héten belül.
27. Bármilyen vényköteles vagy nem felírt gyógyszer, beleértve a savlekötők, fájdalomcsillapítók (a paracetamol/acetaminofen kivételével), gyógynövény-gyógyszerek, megadóz vitaminok (az ajánlott napi adag 20-600-szoros bevitele) és ásványi anyagok használata az IMP első beadását megelőző két hétben vagy hosszabb, ha a gyógyszer felezési ideje hosszú.
28. Koffeintartalmú italok vagy ételek (pl. kávé, tea, csokoládé) túlzott fogyasztása a vizsgáló megítélése szerint. A koffein túlzott bevitele a napi 600 mg-nál több koffein rendszeres elfogyasztása (pl. >5 csésze kávé), vagy valószínűleg nem tud tartózkodni a koffeintartalmú italok fogyasztásától a vizsgálati helyen történő elzárás alatt.
29. Bármely AstraZeneca, Quotient vagy tanulmányi helyszín alkalmazottjának vagy közeli hozzátartozóinak bevonása.
30. Azok az alanyok, akik arról számoltak be, hogy korábban kaptak savolitinibet.
31. A vizsgáló döntése, miszerint az önkéntes nem vehet részt a vizsgálatban, ha bármilyen folyamatban lévő vagy közelmúltban (azaz a szűrési időszak alatt) olyan kisebb orvosi panasza van, amely megzavarhatja a vizsgálati adatok értelmezését, vagy valószínűtlen, hogy megfelelne a vizsgálati eljárásoknak, korlátozások és követelmények.
32. Azok az alanyok, akik nem tudnak megbízhatóan kommunikálni a vizsgálóval.
33. Sebezhető alanyok, például őrizetben tartottak, gondnokság vagy gondnokság alatt álló, védett felnőttek, vagy állami vagy bírósági rendelet alapján intézetbe kötelezték őket.
34. Nem leukocita kimerült teljes vérátömlesztés a genetikai mintavételtől vagy a korábbi csontvelő-transzplantációtól számított 120 napon belül.
35. Látens vagy krónikus fertőzések (pl. tuberkulózis, visszatérő arcüreggyulladás, genitális herpesz, visszatérő húgyúti fertőzések) vagy fertőzésveszély (műtét, trauma vagy jelentős fertőzés az előző 90 napon belül, bőrtályogok a kórtörténetben az első 90 napon belül) IMP dózis).
36. Tervezett fekvőbeteg műtét, fogászati ​​beavatkozás vagy kórházi kezelés a vizsgálat során.
37. A részvételi alkalmasságot vizsgáló bármely más okból történő elmulasztása.