Savolitinibin absoluuttinen biologinen hyötyosuus ja ADME-tutkimus terveillä miehillä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Terveet miespuoliset koehenkilöt, jotka ovat 30–65-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä, joilla on sopivat suonet kanylointia tai toistuvaa venepunktiota varten.
3. Painoindeksi (BMI) on 18,0–32,0 kg/m2 ja painaa vähintään 50 kg ja enintään 100 kg seulonnassa mitattuna.
4. Hänen tulee olla halukas ja kykenevä kommunikoimaan ja osallistumaan koko tutkimukseen

5. Suolen liikkeet tulee olla säännölliset (eli keskimääräinen ulosteentuotanto ≥1 ja

   ≤3 ulostetta päivässä).

6. Riittävät hyytymisparametrit, jotka määritellään seuraavasti: Kansainvälinen normalisointisuhde (INR)
7. On suostuttava noudattamaan kohdassa 9.4 määriteltyjä ehkäisyvaatimuksia. Alle 45-vuotiaille koehenkilöille on täytynyt tehdä vasektomia. Tutkittavien on oltava valmiita suostumaan siihen, että he eivät synnytä lapsia vielä 6 kuukauteen tutkimuksen seurantakäynnin jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi kliinisesti merkittävä sairaus tai häiriö, joka tutkijan mielestä saattaa joko vaarantaa vapaaehtoisen tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai vapaaehtoisen kykyyn osallistua tutkimukseen.
2. Aiempi tai esiintynyt GI, maksa- tai munuaissairaus tai mikä tahansa muu sairaus, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
3. Akuutti ripuli tai ummetus 7 päivää ennen IMP:n antamista tutkimuksessa. Jos seulonta tapahtuu > 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuspäivää, tämä kriteeri määräytyy ensimmäisenä tutkimuspäivänä.
4. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sairaus, lääketieteellinen/kirurginen toimenpide tai trauma 4 viikon sisällä IMP:n ensimmäisestä annosta.
5. Kaikki kliinisesti merkittävät poikkeavuudet kliinisen kemian, hematologian tai virtsaanalyysin tuloksissa tutkijan arvioiden mukaan. Gilbertin syndroomaa sairastavat henkilöt eivät ole sallittuja.
6. Kaikki kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset elintoiminnoissa tutkijan arvioiden mukaan.
7. Kaikki kliinisesti merkittävät poikkeavuudet 12-kytkentäisessä EKG:ssä, tutkijan arvioiden mukaan. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) > 450 ms seulonnassa tai ennen annosta (vain osa 1), joka on saatu 3 EKG:stä tai tekijöistä, jotka voivat lisätä QTcF-ajan pitenemisen riskiä tai kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia lepoelektrokardiogrammien rytmi-, johtumis- tai morfologiassa (EKG:t), esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli >250 ms.
8. Kaikki tekijät, jotka voivat lisätä QTcF-ajan pitenemisen riskiä, ​​kuten krooninen hypokalemia, jota ei voida korjata ravintolisillä, synnynnäinen tai suvussa esiintyvä pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa selittämätön alle 40-vuotiaiden äkillinen kuolema ensimmäisen asteen sukulaisilla tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aika ja aiheuttaa Torsade de Pointes.
9. Mikä tahansa positiivinen tulos seerumin hepatiitti B -pinta-antigeenin, hepatiitti C -vasta-aineen ja ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineen seulonnassa.
10. Tunnettu tai epäilty huumeiden väärinkäyttöhistoria tutkijan arvioiden mukaan.
11. On saanut toisen uuden kemiallisen kokonaisuuden (määritelty yhdisteeksi, jota ei ole hyväksytty markkinointiin; mukaan lukien radioleimattu kemiallinen kokonaisuus) 90 päivän tai viiden eliminaation puoliintumisajan kuluessa tämän tutkimuksen ensimmäisestä annostelupäivästä sen mukaan, kumpi on pidempi. Poissulkemisjakso kestää 90 päivää tai viisi eliminaation puoliintumisaikaa viimeisen annoksen jälkeen tai 1 kuukauden viimeisen käynnin jälkeen sen mukaan, kumpi on pisin. Huomautus: koehenkilöitä, jotka ovat saaneet suostumuksensa ja seulottu, mutta joita ei ole annettu IMP:tä tässä tutkimuksessa tai aiemmassa faasin I tutkimuksessa, ei suljeta pois
12. Plasman luovutus kuukauden sisällä seulonnasta tai yli 500 ml verenluovutus/menetys seulontaa edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
13. Aiempi vakava allergia/yliherkkyys tai jatkuva allergia/yliherkkyys, tutkijan arvioiden mukaan, tai yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin savolitinibillä. Heinänuha on sallittu, ellei se ole aktiivinen
14. Todisteet nykyisestä SARS-CoV-2-infektiosta.
15. Alkoholin väärinkäytön historia viimeisen 2 vuoden aikana.
16. Säännöllinen alkoholinkäyttö miehillä > 21 yksikköä viikossa (1 yksikkö = ½ tuoppi olutta tai 25 ml 40-prosenttista alkoholijuomaa, 1,5-2 yksikköä = 125 ml lasillista viiniä tyypistä riippuen).
17. Nykyiset tupakoitsijat tai ne, jotka ovat polttaneet tai käyttäneet nikotiinituotteita (mukaan lukien sähkötupakka) seulontaa edeltäneiden 6 kuukauden aikana. Vahvistettu hengityksen häkälukema yli 10 ppm seulonnassa tai sisäänpääsyn yhteydessä.
18. Koehenkilöt, joilla on raskaana olevia tai imeviä kumppaneita.
19. Säteilyaltistus, mukaan lukien tämän tutkimuksen säteilyaltistus taustasäteilyä lukuun ottamatta, mutta mukaan lukien diagnostiset röntgenkuvat ja muut lääketieteelliset säteilyaltistukset, yli 5 mSv viimeisen 12 kuukauden aikana tai 10 mSv viimeisen 5 vuoden aikana. Tutkimukseen ei saa osallistua vuoden 2017 ionisoivaa säteilyä koskevissa määräyksissä [9] määritelty ammatillisesti altistuva työntekijä.
20. Koehenkilöt, joille on annettu IMP:tä 14C ADME -tutkimuksessa viimeisen 12 kuukauden aikana.
21. Potilaat, joilla on ollut kolekystektomia tai sappikiviä.
22. Positiivinen seulonta huumeiden tai alkoholin varalta seulonnassa tai jokaisen opintokeskuksen sisäänpääsyn yhteydessä.
23. Koehenkilöt, joiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus [eGFR] on

24. Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista seulonnassa:

25. Kokonaisbilirubiini, ALT/AST>ULN seulonnassa.
26. Lääkkeiden, joilla on entsyymejä indusoivia ominaisuuksia, kuten mäkikuisman, käyttö 3 viikon aikana ennen ensimmäistä IMP-antoa.
27. Minkä tahansa reseptimääräisen tai reseptittömän lääkkeen, mukaan lukien antasidien, kipulääkkeiden (muut kuin parasetamoli/asetaminofeeni), rohdosvalmisteiden, megadoosivitamiinien (20–600-kertainen suositeltu päiväannos) ja kivennäisaineiden käyttö kahden viikon aikana ennen IMP:n ensimmäistä antoa tai pidempään, jos lääkkeellä on pitkä puoliintumisaika.
28. Kofeiinia sisältävien juomien tai ruokien (esim. kahvin, teen, suklaan) liiallinen nauttiminen tutkijan arvioiden mukaan. Liiallinen kofeiinin saanti määritellään yli 600 mg:n kofeiinin säännölliseksi kulutukseksi päivässä (esim. > 5 kupillista kahvia) tai se ei todennäköisesti pysty pidättymään kofeiinia sisältävien juomien käytöstä tutkimuspaikalla ollessaan.
29. AstraZenecan, Quotientin tai opiskelupaikan työntekijän tai heidän lähisukulaisensa osallistuminen.
30. Koehenkilöt, jotka ilmoittavat saaneensa aiemmin savolitinibia.
31. Tutkijan arvio, jonka mukaan vapaaehtoisen ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos hänellä on meneillään tai äskettäin (eli seulontajakson aikana) vähäisiä lääketieteellisiä valituksia, jotka voivat häiritä tutkimustietojen tulkintaa tai joiden katsotaan epätodennäköiseltä noudattavan tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
32. Koehenkilöt, jotka eivät pysty kommunikoimaan luotettavasti tutkijan kanssa.
33. Haavoittuvassa asemassa olevat kohteet, kuten pidätettyinä, suojeltuja aikuisia holhouksen, edunvalvojan alaisina tai valtion tai laillisen määräyksen perusteella laitokseen sitoutuneita.
34. Ei-leukosyyttinen kokoverensiirto 120 päivän sisällä geneettisen näytteen ottopäivästä tai aiemmasta luuytimensiirrosta.
35. Aiemmat piilevät tai krooniset infektiot (esim. tuberkuloosi, toistuva poskiontelotulehdus, sukupuolielinten herpes, toistuvat virtsatieinfektiot) tai infektioriski (leikkaus, trauma tai merkittävä infektio edellisten 90 päivän aikana, ihopaiseet edellisten 90 päivän aikana ennen ensimmäistä IMP-annos).
36. Suunniteltu potilasleikkaus, hammashoito tai sairaalahoito tutkimuksen aikana.
37. Osallistumiskelpoisuuden tutkijaa ei täytä muusta syystä.