Biodisponibilidade Absoluta e Estudo ADME de Savolitinib em Indivíduos Saudáveis ​​do Sexo Masculino

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino com idade entre 30 e 65 anos no momento da assinatura do consentimento informado com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.
3. Índice de massa corporal (IMC) de 18,0 a 32,0 kg/m2 inclusive e pesar no mínimo 50 kg e no máximo 100 kg inclusive, conforme medido na triagem.
4. Deve estar disposto e capaz de se comunicar e participar de todo o estudo

5. Deve ter movimentos intestinais regulares (ou seja, produção média de fezes de ≥1 e

   ≤3 evacuações por dia).

6. Parâmetros de coagulação adequados, definidos como: Razão de Normalização Internacional (INR)
7. Deve concordar em aderir aos requisitos de contracepção definidos na Seção 9.4. Indivíduos com menos de 45 anos devem ter feito vasectomia. Os indivíduos devem estar dispostos a concordar em não ter filhos por mais 6 meses após a visita de acompanhamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o voluntário em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do voluntário de participar do estudo.
2. História ou presença de doença GI, hepática ou renal, ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
3. Diarréia aguda ou constipação nos 7 dias antes da administração de IMP no estudo. Se a triagem ocorrer >7 dias antes do primeiro dia de estudo, este critério será determinado no primeiro dia de estudo.
4. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de IMP.
5. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas nos resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo investigador. Sujeitos com Síndrome de Gilbert não são permitidos.
6. Quaisquer achados anormais clinicamente significativos nos sinais vitais, conforme julgado pelo investigador.
7. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ECG de 12 derivações, conforme julgado pelo investigador. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) >450 ms na triagem ou pré-dose (parte 1 apenas) obtido de 3 ECGs ou fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTcF ou qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia dos eletrocardiogramas em repouso (ECGs), por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR >250 ms.
8. Quaisquer fatores que possam aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTcF, como hipocalemia crônica não corrigível com suplementos, síndrome do QT longo congênita ou familiar ou história familiar de morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes.
9. Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo para hepatite C e anticorpo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas, conforme julgado pelo investigador.
11. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização; incluindo entidade química marcada radioativamente) dentro de 90 dias ou cinco meias-vidas de eliminação, o que for mais longo, da data da primeira dosagem neste estudo. O período de exclusão dura 90 dias ou cinco meias-vidas de eliminação após a dose final ou 1 mês após a última visita, o que for mais longo. Nota: os indivíduos consentidos e rastreados, mas não administrados com IMP neste estudo ou em um estudo de Fase I anterior, não são excluídos
12. Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação/perda de sangue superior a 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.
13. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade contínua, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao savolitinibe. A febre do feno é permitida, a menos que esteja ativa
14. Evidência de infecção atual por SARS-CoV-2.
15. História de abuso de álcool nos últimos 2 anos.
16. Consumo regular de álcool em homens >21 unidades por semana (1 unidade = ½ litro de cerveja ou uma dose de 25 mL de destilado a 40%, 1,5 a 2 unidades = copo de 125 mL de vinho, dependendo do tipo).
17. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina (incluindo cigarros eletrônicos) nos 6 meses anteriores à triagem. Uma leitura confirmada de monóxido de carbono na respiração superior a 10 ppm na triagem ou admissão.
18. Indivíduos com parceiras grávidas ou lactantes.
19. Exposição à radiação, incluindo a do presente estudo, excluindo radiação de fundo, mas incluindo radiografias de diagnóstico e outras exposições médicas, excedendo 5 mSv nos últimos 12 meses ou 10 mSv nos últimos 5 anos. Nenhum trabalhador exposto ocupacionalmente, conforme definido nos Regulamentos de Radiação Ionizante de 2017 [9], deve participar do estudo.
20. Indivíduos que receberam IMP em um estudo 14C ADME nos últimos 12 meses.
21. Indivíduos com histórico de colecistectomia ou cálculos biliares.
22. Triagem positiva para drogas de abuso ou álcool na triagem ou em cada admissão no centro de estudo.
23. Indivíduos com taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] de

24. Indivíduos com presença de qualquer um dos seguintes na triagem:

25. Bilirrubina total, ALT/AST>ULN na triagem.
26. Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas, como Erva de São João, dentro de 3 semanas antes da primeira administração de IMP.
27. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as duas semanas anteriores à primeira administração de IMP ou mais se o medicamento tiver uma meia-vida longa.
28. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate) conforme julgado pelo investigador. Ingestão excessiva de cafeína definida como o consumo regular de mais de 600 mg de cafeína por dia (por exemplo, > 5 xícaras de café) ou provavelmente incapaz de abster-se do uso de bebidas que contenham cafeína durante o confinamento no centro de investigação.
29. Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca, Quotient ou local de estudo ou seus parentes próximos.
30. Indivíduos que relatam ter recebido savolitinibe anteriormente.
31. Julgamento do investigador de que o voluntário não deve participar do estudo se ele tiver qualquer queixa médica contínua ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou se for considerado improvável que cumpra os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
32. Sujeitos que não podem se comunicar de forma confiável com o investigador.
33. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.
34. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos em até 120 dias da data da coleta da amostra genética ou transplante prévio de medula óssea.
35. História de infecções latentes ou crônicas (por exemplo, tuberculose, sinusite recorrente, herpes genital, infecções recorrentes do trato urinário) ou em risco de infecção (cirurgia, trauma ou infecção significativa nos 90 dias anteriores, história de abscessos cutâneos nos 90 dias anteriores à primeira dose IMP).
36. Cirurgia planejada em paciente, procedimento odontológico ou hospitalização durante o estudo.
37. Falha em satisfazer o investigador quanto à aptidão para participar por qualquer outro motivo.