Bezwzględna biodostępność i badanie ADME Savolitinibu u zdrowych mężczyzn

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Zdrowi mężczyźni w wieku od 30 do 65 lat w momencie podpisania świadomej zgody z odpowiednimi żyłami do kaniulacji lub powtórnego nakłucia żyły.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18,0 do 32,0 kg/m2 włącznie i masa ciała co najmniej 50 kg i nie więcej niż 100 kg włącznie, mierzona podczas badania przesiewowego.
4. Musi być chętny i zdolny do komunikowania się i uczestniczenia w całym badaniu

5. Musi mieć regularne wypróżnienia (tj. Średnia produkcja stolca ≥1 i

   ≤3 stolce dziennie).

6. Odpowiednie parametry krzepnięcia, określone jako: Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR)
7. Musi wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań dotyczących antykoncepcji określonych w sekcji 9.4. Osoby w wieku poniżej 45 lat muszą mieć wazektomię. Badani muszą wyrazić zgodę na to, by nie być ojcem dzieci przez kolejne 6 miesięcy po wizycie kontrolnej w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby lub zaburzenia, które w opinii badacza mogą narazić ochotnika na ryzyko z powodu udziału w badaniu lub wpłynąć na wyniki lub zdolność ochotnika do udziału w badaniu.
2. Historia lub obecność choroby przewodu pokarmowego, choroby wątroby lub nerek lub jakiegokolwiek innego stanu, o którym wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
3. Ostra biegunka lub zaparcie w ciągu 7 dni przed podaniem IMP w badaniu. Jeśli badanie przesiewowe nastąpi >7 dni przed pierwszym dniem badania, kryterium to zostanie określone w pierwszym dniu badania.
4. Każda klinicznie istotna choroba, zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania IMP.
5. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach chemii klinicznej, hematologii lub analizy moczu, według oceny badacza. Osoby z zespołem Gilberta nie są dozwolone.
6. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w zakresie parametrów życiowych, według oceny badacza.
7. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, ocenione przez badacza. Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTcF) >450 ms w badaniu przesiewowym lub przed podaniem dawki (tylko część 1) uzyskany z 3 EKG lub czynników, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTcF lub jakichkolwiek klinicznie istotnych nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowych elektrokardiogramów (EKG), np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia, odstęp PR >250 ms.
8. Wszelkie czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTcF, takie jak przewlekła hipokaliemia niemożliwa do skorygowania suplementami, wrodzony lub rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć krewnych pierwszego stopnia w wywiadzie rodzinnym w wieku poniżej 40 lat lub inne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodować Torsade de Pointes.
9. Każdy pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).
10. Znana lub podejrzewana historia nadużywania narkotyków, według oceny badacza.
11. Otrzymał inną nową substancję chemiczną (zdefiniowaną jako związek, który nie został dopuszczony do obrotu; w tym substancję chemiczną wyznakowaną radioaktywnie) w ciągu 90 dni lub pięciu okresów półtrwania w fazie eliminacji, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, od daty pierwszego podania dawki w tym badaniu. Okres wykluczenia trwa 90 dni lub pięć okresów półtrwania w fazie eliminacji po ostatniej dawce lub 1 miesiąc po ostatniej wizycie, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Uwaga: pacjenci, którzy wyrazili zgodę i zostali poddani badaniu przesiewowemu, ale którym nie podawano IMP w tym badaniu lub w poprzednim badaniu fazy I, nie są wykluczeni
12. Oddanie osocza w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego lub oddanie/utrata krwi powyżej 500 ml w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
13. Ciężka alergia/nadwrażliwość w wywiadzie lub trwająca alergia/nadwrażliwość w ocenie badacza lub nadwrażliwość na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do sawolitynibu w wywiadzie. Katar sienny jest dozwolony, chyba że jest aktywny
14. Dowody na obecną infekcję SARS-CoV-2.
15. Historia jakiegokolwiek nadużywania alkoholu w ciągu ostatnich 2 lat.
16. Regularne spożywanie alkoholu przez mężczyzn >21 jednostek tygodniowo (1 jednostka = pół litra piwa lub 25 ml kieliszka 40% spirytusu, 1,5 do 2 jednostek = 125 ml kieliszka wina, w zależności od rodzaju).
17. Aktualni palacze lub ci, którzy palili lub używali produktów nikotynowych (w tym e-papierosów) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Potwierdzony odczyt tlenku węgla w wydychanym powietrzu powyżej 10 ppm podczas badania przesiewowego lub przyjęcia.
18. Osoby z partnerami w ciąży lub karmiącymi.
19. Narażenie na promieniowanie, w tym to z niniejszego badania, z wyłączeniem promieniowania tła, ale włączając diagnostyczne prześwietlenia rentgenowskie i inne narażenia medyczne, przekraczające 5 mSv w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub 10 mSv w ciągu ostatnich 5 lat. W badaniu nie może brać udziału żaden pracownik narażony na działanie promieniowania w rozumieniu przepisów dotyczących promieniowania jonizującego z 2017 r. [9].
20. Pacjenci, którym podawano IMP w badaniu 14C ADME w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
21. Pacjenci z historią cholecystektomii lub kamieni żółciowych.
22. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu podczas badania przesiewowego lub przy każdym przyjęciu do ośrodka badawczego.
23. Osoby z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego [eGFR] wynoszącym ok

24. Osoby z obecnością któregokolwiek z poniższych podczas badania przesiewowego:

25. Bilirubina całkowita, ALT/AST>GGN podczas badania przesiewowego.
26. Stosowanie leków o właściwościach indukujących enzymy, takich jak ziele dziurawca, w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem IMP.
27. Stosowanie jakichkolwiek leków przepisanych na receptę lub bez recepty, w tym leków zobojętniających sok żołądkowy, leków przeciwbólowych (innych niż paracetamol/acetaminofen), preparatów ziołowych, megadawek witamin (spożycie od 20 do 600-krotności zalecanej dawki dziennej) i składników mineralnych w ciągu dwóch tygodni przed pierwszym podaniem IMP lub dłużej, jeśli lek ma długi okres półtrwania.
28. Nadmierne spożycie napojów lub pokarmów zawierających kofeinę (np. kawa, herbata, czekolada) według oceny badacza. Nadmierne spożycie kofeiny zdefiniowane jako regularne spożywanie ponad 600 mg kofeiny dziennie (np. > 5 filiżanek kawy) lub prawdopodobnie niemożność powstrzymania się od spożywania napojów zawierających kofeinę w okresie odosobnienia w ośrodku badawczym.
29. Zaangażowanie dowolnego pracownika AstraZeneca, Quotient lub ośrodka badawczego lub ich bliskich krewnych.
30. Osoby, które zgłosiły, że otrzymywały wcześniej sawolitynib.
31. orzeczenie badacza, że ​​ochotnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli ma jakieś trwające lub niedawno (tj. ograniczenia i wymagania.
32. Osoby, które nie mogą w sposób wiarygodny komunikować się z badaczem.
33. Osoby wrażliwe, np. przetrzymywane w areszcie, chronione osoby dorosłe objęte kuratelą, kuratelą lub umieszczone w instytucji na mocy nakazu rządowego lub prawnego.
34. Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od daty pobrania próbki genetycznej lub poprzedniego przeszczepu szpiku kostnego.
35. Gruźlica, nawracające zapalenie zatok, opryszczka narządów płciowych, nawracające infekcje dróg moczowych) lub zagrożona infekcją (operacja, uraz lub poważna infekcja w ciągu ostatnich 90 dni, ropnie skóry w wywiadzie w ciągu ostatnich 90 dni przed pierwszym dawka IMP).
36. Planowana operacja w szpitalu, zabieg dentystyczny lub hospitalizacja w trakcie badania.
37. Brak przekonania badacza o zdolności do udziału z jakiegokolwiek innego powodu.