Absolute biologische beschikbaarheid en ADME Studie van Savolitinib bij gezonde mannelijke proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Gezonde mannelijke proefpersonen in de leeftijd van 30 tot 65 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming met geschikte aderen voor canulatie of herhaalde venapunctie.
3. Body mass index (BMI) van 18,0 tot en met 32,0 kg/m2 en een gewicht van minimaal 50 kg en maximaal 100 kg, gemeten bij de screening.
4. Moet bereid en in staat zijn om te communiceren en deel te nemen aan het hele onderzoek

5. Moet een regelmatige stoelgang hebben (d.w.z. een gemiddelde ontlastingsproductie van ≥1 en

   ≤3 ontlasting per dag).

6. Adequate stollingsparameters, gedefinieerd als: International Normalization Ratio (INR)
7. Moet ermee instemmen zich te houden aan de vereisten voor anticonceptie zoals gedefinieerd in rubriek 9.4. Proefpersonen jonger dan 45 jaar moeten een vasectomie hebben ondergaan. Proefpersonen moeten bereid zijn ermee in te stemmen om nog eens 6 maanden na het vervolgbezoek geen kinderen te verwekken.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de vrijwilliger in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de vrijwilliger om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Geschiedenis of aanwezigheid van GI, lever- of nierziekte, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
3. Acute diarree of constipatie in de 7 dagen vóór toediening van IMP in de studie. Bij screening >7 dagen voor de eerste studiedag wordt dit criterium op de eerste studiedag vastgesteld.
4. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP.
5. Alle klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of resultaten van urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Personen met het syndroom van Gilbert zijn niet toegestaan.
6. Alle klinisch significante abnormale bevindingen in vitale functies, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
7. Alle klinisch significante afwijkingen op 12-afleidingen ECG, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) >450 msec bij screening of pre-dosis (alleen deel 1) verkregen uit 3 ECG's of factoren die het risico op QTcF-verlenging of klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van elektrocardiogrammen in rust kunnen verhogen (ECG's), bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec.
8. Alle factoren die het risico op QTcF-verlenging kunnen verhogen, zoals chronische hypokaliëmie die niet corrigeerbaar is met supplementen, congenitaal of familiair lang QT-syndroom, of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de verlenging verlengt het QT-interval en Torsade de Pointes veroorzaken.
9. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10. Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
11. Heeft een andere nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing; inclusief radioactief gelabelde chemische entiteit) binnen 90 dagen of vijf eliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, vanaf de eerste doseringsdatum in dit onderzoek. De uitsluitingsperiode duurt 90 dagen of vijf eliminatiehalfwaardetijden na de laatste dosis of 1 maand na het laatste bezoek, afhankelijk van welke van de twee het langst is. Opmerking: proefpersonen die in deze studie of een eerdere fase I-studie toestemming hebben gegeven en gescreend, maar die geen IMP hebben gekregen, worden niet uitgesloten
12. Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
13. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als savolitinib. Hooikoorts is toegestaan, tenzij deze actief is
14. Bewijs van huidige SARS-CoV-2-infectie.
15. Geschiedenis van enig alcoholmisbruik in de afgelopen 2 jaar.
16. Regelmatig alcoholgebruik bij mannen >21 eenheden per week (1 eenheid = ½ pint bier, of een shot van 25 ml 40% sterke drank, 1,5 tot 2 eenheden = 125 ml glas wijn, afhankelijk van het type).
17. Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten (inclusief e-sigaretten) hebben gebruikt in de 6 maanden voorafgaand aan de screening. Een bevestigde koolmonoxidemeting in de adem van meer dan 10 ppm bij screening of opname.
18. Proefpersonen met zwangere of zogende partners.
19. Blootstelling aan straling, inclusief die van de huidige studie, exclusief achtergrondstraling maar inclusief diagnostische röntgenfoto's en andere medische blootstellingen, meer dan 5 mSv in de afgelopen 12 maanden of 10 mSv in de afgelopen 5 jaar. Beroepsmatig blootgestelde werknemers, zoals gedefinieerd in de Ionizing Radiation Regulations 2017 [9], mogen niet deelnemen aan het onderzoek.
20. Proefpersonen aan wie in de afgelopen 12 maanden IMP is toegediend in een 14C ADME-onderzoek.
21. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van cholecystectomie of galstenen.
22. Positieve screening op drugsmisbruik of alcohol bij de screening of bij elke opname in het studiecentrum.
23. Proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] van

24. Onderwerpen met een aanwezigheid van een van de volgende bij screening:

25. Totaal bilirubine, ALT/AST>ULN bij screening.
26. Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.
27. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de twee weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
28. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker. Overmatige inname van cafeïne gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 600 mg cafeïne per dag (bijv. >5 koppen koffie) of waarschijnlijk niet kunnen afzien van het gebruik van cafeïnehoudende dranken tijdens de opsluiting op de onderzoekslocatie.
29. Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca, Quotient of studielocatie of hun naaste familieleden.
30. Proefpersonen die melden eerder savolitinib te hebben gekregen.
31. Oordeel van de onderzoeker dat de vrijwilliger niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij of zij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat ze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
32. Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.
33. Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.
34. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname of eerdere beenmergtransplantatie.
35. Voorgeschiedenis van latente of chronische infecties (bijv. tuberculose, terugkerende sinusitis, genitale herpes, terugkerende urineweginfecties) of risico op infectie (operatie, trauma of significante infectie in de afgelopen 90 dagen, voorgeschiedenis van huidabcessen in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan de eerste IMP dosis).
36. Geplande intramurale chirurgie, tandheelkundige ingreep of ziekenhuisopname tijdens het onderzoek.
37. Het om enige andere reden niet voldoen aan de onderzoeker of hij geschikt is om deel te nemen.