Biodisponibilità assoluta e studio ADME di Savolitinib in soggetti maschi sani

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti maschi sani di età compresa tra 30 e 65 anni al momento della firma del consenso informato con vene idonee per l'incannulamento o ripetuta venopuntura.
3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 32,0 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg inclusi, come misurato allo screening.
4. Deve essere disposto e in grado di comunicare e partecipare all'intero studio

5. Deve avere movimenti intestinali regolari (cioè, una produzione media di feci di ≥1 e

   ≤3 evacuazioni al giorno).

6. Adeguati parametri di coagulazione, definiti come: Rapporto internazionale di normalizzazione (INR)
7. Deve accettare di aderire ai requisiti di contraccezione definiti nella Sezione 9.4. I soggetti di età inferiore a 45 anni devono aver subito una vasectomia. I soggetti devono essere disposti ad accettare di non procreare per altri 6 mesi dopo la visita di follow-up dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il volontario a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del volontario di partecipare allo studio.
2. Anamnesi o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
3. Diarrea acuta o costipazione nei 7 giorni precedenti la somministrazione di IMP nello studio. Se lo screening avviene >7 giorni prima del primo giorno di studio, questo criterio sarà determinato il primo giorno di studio.
4. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP.
5. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, a giudizio dello sperimentatore. Non sono ammessi soggetti con Sindrome di Gilbert.
6. Qualsiasi risultato anormale clinicamente significativo nei segni vitali, come giudicato dallo sperimentatore.
7. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa sull'ECG a 12 derivazioni, secondo il giudizio dello sperimentatore. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >450 msec allo screening o pre-dose (solo parte 1) ottenuto da 3 ECG o fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTcF o qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi a riposo (ECG), ad esempio blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec.
8. Qualsiasi fattore che possa aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTcF come ipokaliemia cronica non correggibile con integratori, sindrome del QT lungo congenita o familiare o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare Torsade de Pointes.
9. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. Storia nota o sospetta di abuso di droghe, come giudicato dall'investigatore.
11. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione; inclusa l'entità chimica radiomarcata) entro 90 giorni o cinque emivite di eliminazione, a seconda di quale sia più lunga, dalla prima data di somministrazione in questo studio. Il periodo di esclusione dura 90 giorni o cinque emivite di eliminazione dopo la dose finale o 1 mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia la più lunga. Nota: i soggetti che hanno acconsentito e sottoposti a screening, ma a cui non è stato somministrato IMP in questo studio o in un precedente studio di Fase I, non sono esclusi
12. Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue superiore a 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.
13. Anamnesi di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore o anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simili a savolitinib. La febbre da fieno è consentita a meno che non sia attiva
14. Evidenza dell'attuale infezione da SARS-CoV-2.
15. Storia di qualsiasi abuso di alcol negli ultimi 2 anni.
16. Consumo regolare di alcol nei maschi > 21 unità a settimana (1 unità = ½ pinta di birra o un bicchierino da 25 ml di alcol al 40%, da 1,5 a 2 unità = 125 ml di bicchiere di vino, a seconda del tipo).
17. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina (comprese le sigarette elettroniche) nei 6 mesi precedenti lo screening. Una lettura confermata di monossido di carbonio nell'espirato superiore a 10 ppm allo screening o al ricovero.
18. Soggetti con partner in gravidanza o in allattamento.
19. Esposizione alle radiazioni, inclusa quella del presente studio, escluse le radiazioni di fondo ma inclusi i raggi X diagnostici e altre esposizioni mediche, superiore a 5 mSv negli ultimi 12 mesi o 10 mSv negli ultimi 5 anni. Nessun lavoratore professionalmente esposto, come definito nella Ionizing Radiation Regulations 2017 [9], parteciperà allo studio.
20. Soggetti a cui è stato somministrato IMP in uno studio 14C ADME negli ultimi 12 mesi.
21. Soggetti con una storia di colecistectomia o calcoli biliari.
22. Screening positivo per droghe d'abuso o alcol allo screening o ad ogni ricovero nel centro studi.
23. Soggetti con velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di

24. Soggetti con una presenza di uno qualsiasi dei seguenti allo screening:

25. Bilirubina totale, ALT/AST>ULN allo screening.
26. Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP.
27. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le due settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
28. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. Caffè, tè, cioccolato) secondo il giudizio dello sperimentatore. Assunzione eccessiva di caffeina definita come il consumo regolare di più di 600 mg di caffeina al giorno (ad esempio, >5 tazze di caffè) o probabilmente non sarebbe in grado di astenersi dall'uso di bevande contenenti caffeina durante il confinamento presso il sito di indagine.
29. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca, quoziente o sito di studio o dei loro parenti stretti.
30. Soggetti che riferiscono di aver ricevuto in precedenza savolitinib.
31. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il volontario non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. restrizioni e requisiti.
32. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo sperimentatore.
33. Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.
34. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico o del precedente trapianto di midollo osseo.
35. Anamnesi di infezioni latenti o croniche (ad es. tubercolosi, sinusite ricorrente, herpes genitale, infezioni ricorrenti del tratto urinario) o a rischio di infezione (intervento chirurgico, trauma o infezione significativa nei 90 giorni precedenti, storia di ascessi cutanei nei 90 giorni precedenti la prima dose IMP).
36. Chirurgia ospedaliera pianificata, procedura odontoiatrica o ricovero ospedaliero durante lo studio.
37. Mancata soddisfazione dell'investigatore sull'idoneità a partecipare per qualsiasi altro motivo.