Абсолютная биодоступность и исследование ADME саволитиниба у здоровых мужчин

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Здоровые субъекты мужского пола в возрасте от 30 до 65 лет на момент подписания информированного согласия с подходящими венами для катетеризации или повторной венепункции.
3. Индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 32,0 кг/м2 включительно и масса тела не менее 50 кг и не более 100 кг включительно, измеренная при скрининге.
4. Должен быть готов и способен общаться и участвовать во всем исследовании

5. Должен быть регулярный стул (т. е. средняя продукция стула ≥1 и

   ≤3 стула в день).

6. Адекватные параметры коагуляции, определяемые как: Международный коэффициент нормализации (МНО)
7. Должен согласиться соблюдать требования к контрацепции, определенные в Разделе 9.4. Субъекты в возрасте до 45 лет должны были пройти вазэктомию. Субъекты должны быть готовы согласиться не быть отцом детей еще в течение 6 месяцев после контрольного визита в рамках исследования.

Критерий исключения:

1. История любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое, по мнению исследователя, может либо подвергнуть добровольца риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность добровольца участвовать в исследовании.
2. История или наличие желудочно-кишечного тракта, заболевания печени или почек или любого другого состояния, которое, как известно, влияет на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств.
3. Острая диарея или запор за 7 дней до введения ИМФ в исследовании. Если скрининг проводится более чем за 7 дней до первого дня исследования, этот критерий будет определен в первый день исследования.
4. Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения ИМФ.
5. Любые клинически значимые отклонения в результатах биохимии, гематологии или анализа мочи по оценке исследователя. Субъекты с синдромом Жильбера не допускаются.
6. Любые клинически значимые отклонения показателей жизненно важных функций по оценке исследователя.
7. Любые клинически значимые отклонения на ЭКГ в 12 отведениях по оценке исследователя. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) >450 мс при скрининге или до введения дозы (только часть 1), полученный из 3 ЭКГ или факторов, которые могут увеличить риск удлинения QTcF или любых клинически значимых нарушений ритма, проводимости или морфологии электрокардиограмм в покое (ЭКГ), например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс.
8. Любые факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QTcF, такие как хроническая гипокалиемия, не поддающаяся коррекции с помощью пищевых добавок, врожденный или семейный синдром удлинения интервала QT, или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет у ближайших родственников, или любые сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервала QT и вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.
9. Любой положительный результат скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С и антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
10. Известное или предполагаемое злоупотребление наркотиками в анамнезе, по мнению следователя.
11. Получил другое новое химическое вещество (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи; включая химическое соединение с радиоактивной меткой) в течение 90 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, с даты первого введения дозы в этом исследовании. Период исключения длится 90 дней или пять периодов полувыведения после последней дозы или 1 месяц после последнего визита, в зависимости от того, какой из этих периодов дольше. Примечание: субъекты, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не получавшие ИЛП в этом исследовании или в предыдущем исследовании фазы I, не исключаются.
12. Сдача плазмы в течение 1 месяца после скрининга или любое донорство/потеря крови более 500 мл в течение 3 месяцев до скрининга.
13. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная аллергия/гиперчувствительность, по оценке исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с аналогичной химической структурой или классом, что и саволитиниб. Сенная лихорадка разрешена, если она не активна.
14. Доказательства текущей инфекции SARS-CoV-2.
15. Анамнез любого злоупотребления алкоголем за последние 2 года.
16. Регулярное употребление алкоголя мужчинами >21 единицы в неделю (1 единица = ½ пинты пива или 25 мл 40% спирта, от 1,5 до 2 единиц = 125 мл бокала вина, в зависимости от типа).
17. Нынешние курильщики или те, кто курил или использовал никотиновые продукты (включая электронные сигареты) в течение 6 месяцев до скрининга. Подтвержденное значение угарного газа в выдыхаемом воздухе более 10 частей на миллион при скрининге или поступлении.
18. Субъекты с беременными или кормящими партнерами.
19. Радиационное облучение, в том числе из настоящего исследования, за исключением фонового излучения, но включая диагностическое рентгеновское и другое медицинское облучение, превышающее 5 мЗв за последние 12 месяцев или 10 мЗв за последние 5 лет. Работники, подвергающиеся профессиональному облучению, как это определено в Положениях об ионизирующем излучении 2017 года [9], не должны участвовать в исследовании.
20. Субъекты, которым вводили IMP в исследовании 14C ADME за последние 12 месяцев.
21. Субъекты с историей холецистэктомии или камней в желчном пузыре.
22. Положительный результат скрининга на наркотики или алкоголь при скрининге или при каждом поступлении в учебный центр.
23. Субъекты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации [рСКФ]

24. Субъекты с наличием любого из следующего на скрининге:

25. Общий билирубин, АЛТ/АСТ>ВГН при скрининге.
26. Использование препаратов с фермент-индуцирующими свойствами, таких как зверобой, в течение 3 недель до первого введения ИМФ.
27. Использование любых назначенных или не назначенных лекарств, включая антациды, анальгетики (кроме парацетамола/ацетаминофена), растительные лекарственные средства, мегадозы витаминов (прием в 20–600 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу) и минералов в течение двух недель до первого введения ИЛП или дольше, если лекарство имеет длительный период полувыведения.
28. Чрезмерное употребление кофеинсодержащих напитков или пищи (например, кофе, чая, шоколада) по оценке исследователя. Чрезмерное потребление кофеина определяется как регулярное потребление более 600 мг кофеина в день (например, > 5 чашек кофе) или, вероятно, невозможность воздержаться от употребления напитков, содержащих кофеин, во время заключения в исследовательском центре.
29. Участие любого сотрудника AstraZeneca, Quotient или исследовательского центра или их близких родственников.
30. Субъекты, которые сообщают, что ранее получали саволитиниб.
31. Решение исследователя о том, что доброволец не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в период скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничения и требования.
32. Субъекты, которые не могут надежно общаться со следователем.
33. Уязвимые субъекты, например, содержащиеся под стражей, находящиеся под защитой взрослых под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по решению правительства или суда.
34. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца или предыдущей трансплантации костного мозга.
35. Латентные или хронические инфекции в анамнезе (например, туберкулез, рецидивирующий синусит, генитальный герпес, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей) или риск инфекции (операции, травмы или серьезные дозы ИМФ).
36. Запланированная стационарная операция, стоматологическая процедура или госпитализация во время исследования.
37. Неудовлетворение следователем пригодности к участию по любой другой причине.