Absolute Bioverfügbarkeit und ADME-Studie von Savolitinib bei gesunden männlichen Probanden

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche Probanden im Alter von 30 bis 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mit geeigneten Venen für die Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.
3. Body-Mass-Index (BMI) von 18,0 bis einschließlich 32,0 kg/m2 und wiegen mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg, gemessen beim Screening.
4. Muss bereit und in der Lage sein, zu kommunizieren und an der gesamten Studie teilzunehmen

5. Muss regelmäßigen Stuhlgang haben (d.h. durchschnittliche Stuhlproduktion von ≥1 und

   ≤3 Stuhlgänge pro Tag).

6. Angemessene Gerinnungsparameter, definiert als: International Normalization Ratio (INR)
7. Muss zustimmen, die in Abschnitt 9.4 definierten Verhütungsanforderungen einzuhalten. Personen unter 45 Jahren müssen sich einer Vasektomie unterzogen haben. Die Probanden müssen bereit sein, nach dem Studien-Follow-up-Besuch für weitere 6 Monate keine Kinder zu zeugen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Freiwilligen aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von GI, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
3. Akuter Durchfall oder Verstopfung in den 7 Tagen vor der Verabreichung von IMP in der Studie. Wenn das Screening > 7 Tage vor dem ersten Studientag stattfindet, wird dieses Kriterium am ersten Studientag festgelegt.
4. Jede klinisch signifikante Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
5. Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyseergebnissen, wie vom Prüfarzt beurteilt. Probanden mit Gilbert-Syndrom sind nicht erlaubt.
6. Alle klinisch signifikanten abnormalen Befunde bei den Vitalfunktionen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
7. Alle klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-EKG, wie vom Prüfarzt beurteilt. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 450 ms beim Screening oder vor der Dosis (nur Teil 1), erhalten aus 3 EKGs oder Faktoren, die das Risiko einer QTcF-Verlängerung oder klinisch bedeutsamer Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen erhöhen können (EKGs), z. B. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms.
8. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTcF-Verlängerung erhöhen können, wie z. B. chronische Hypokaliämie, die nicht mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar ist, angeborenes oder familiäres Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren in der Familienanamnese bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie sich verlängert das QT-Intervall und verursachen Torsade de Pointes.
9. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
10. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, wie vom Ermittler beurteilt.
11. Hat innerhalb von 90 Tagen oder fünf Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach dem ersten Dosierungsdatum in dieser Studie eine andere neue chemische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde; einschließlich einer radioaktiv markierten chemischen Substanz). Die Ausschlussfrist beträgt 90 Tage oder fünf Eliminationshalbwertszeiten nach der letzten Dosis oder 1 Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweis: Probanden, denen in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie zugestimmt und gescreent, aber kein IMP verabreicht wurde, sind nicht ausgeschlossen
12. Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening oder Blutspende/-verlust von mehr als 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.
13. Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Prüfarzt beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Savolitinib. Heuschnupfen ist erlaubt, sofern er nicht aktiv ist
14. Nachweis einer aktuellen SARS-CoV-2-Infektion.
15. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch in den letzten 2 Jahren.
16. Regelmäßiger Alkoholkonsum bei Männern > 21 Einheiten pro Woche (1 Einheit = ½ Pint Bier oder ein 25-ml-Schuss 40%iger Spirituose, 1,5 bis 2 Einheiten = 125-ml-Glas Wein, je nach Typ).
17. Aktuelle Raucher oder diejenigen, die innerhalb der 6 Monate vor dem Screening geraucht oder Nikotinprodukte (einschließlich E-Zigaretten) verwendet haben. Ein bestätigter Kohlenmonoxidwert im Atem von mehr als 10 ppm bei der Untersuchung oder Aufnahme.
18. Probanden mit schwangeren oder stillenden Partnern.
19. Strahlenexposition, einschließlich der aus der vorliegenden Studie, ohne Hintergrundstrahlung, aber einschließlich diagnostischer Röntgenstrahlen und anderer medizinischer Expositionen, die 5 mSv in den letzten 12 Monaten oder 10 mSv in den letzten 5 Jahren überschritten hat. An der Studie darf kein beruflich exponierter Arbeitnehmer im Sinne der Ionizing Radiation Regulations 2017 [9] teilnehmen.
20. Probanden, denen in den letzten 12 Monaten IMP in einer 14C-ADME-Studie verabreicht wurde.
21. Patienten mit einer Vorgeschichte von Cholezystektomie oder Gallensteinen.
22. Positiver Drogen- oder Alkoholscreening beim Screening oder bei jeder Aufnahme ins Studienzentrum.
23. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] von

24. Probanden mit einer der folgenden Anwesenheiten beim Screening:

25. Gesamtbilirubin, ALT/AST>ULN beim Screening.
26. Verwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP.
27. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzlichen Heilmitteln, Megadosen-Vitaminen (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralien während der zwei Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
28. Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Prüfarztes. Übermäßiger Koffeinkonsum, definiert als der regelmäßige Konsum von mehr als 600 mg Koffein pro Tag (z. B. >5 Tassen Kaffee) oder wahrscheinlich nicht in der Lage wäre, auf den Konsum koffeinhaltiger Getränke während der Unterbringung am Prüfort zu verzichten.
29. Beteiligung von AstraZeneca-, Quotient- oder Studienzentrumsangestellten oder deren nahen Verwandten.
30. Probanden, die angeben, zuvor Savolitinib erhalten zu haben.
31. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Freiwillige nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen und Anforderungen.
32. Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können.
33. Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.
34. Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe oder einer früheren Knochenmarktransplantation.
35. Vorgeschichte von latenten oder chronischen Infektionen (z. B. Tuberkulose, wiederkehrende Sinusitis, Herpes genitalis, wiederkehrende Harnwegsinfektionen) oder Infektionsrisiko (Operation, Trauma oder signifikante Infektion innerhalb der letzten 90 Tage, Vorgeschichte von Hautabszessen innerhalb der letzten 90 Tage vor der ersten IMP-Dosis).
36. Geplanter stationärer chirurgischer Eingriff, zahnärztlicher Eingriff oder Krankenhausaufenthalt während des Studiums.
37. Versäumnis, den Ermittler aus einem anderen Grund von der Eignung zur Teilnahme zu überzeugen.