Biodisponibilité absolue et étude ADME du savolitinib chez des sujets masculins en bonne santé

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Sujets masculins en bonne santé âgés de 30 à 65 ans au moment de la signature du consentement éclairé avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.
3. Indice de masse corporelle (IMC) de 18,0 à 32,0 kg/m2 inclus et peser au moins 50 kg et pas plus de 100 kg inclus, tel que mesuré lors du dépistage.
4. Doit être disposé et capable de communiquer et de participer à l'ensemble de l'étude

5. Doit avoir des selles régulières (c.-à-d. production moyenne de selles ≥1 et

   ≤3 selles par jour).

6. Paramètres de coagulation adéquats, définis comme suit : Rapport international de normalisation (INR)
7. Doit accepter de se conformer aux exigences en matière de contraception définies à la section 9.4. Les sujets âgés de moins de 45 ans doivent avoir subi une vasectomie. Les sujets doivent être prêts à accepter de ne pas engendrer d'enfants pendant 6 mois supplémentaires après la visite de suivi de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le volontaire en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du volontaire à participer à l'étude.
2. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale, ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
3. Diarrhée aiguë ou constipation dans les 7 jours précédant l'administration d'IMP dans l'étude. Si le dépistage a lieu > 7 jours avant le premier jour d'étude, ce critère sera déterminé le premier jour d'étude.
4. Toute maladie cliniquement significative, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration d'IMP.
5. Toute anomalie cliniquement significative dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine, à en juger par l'investigateur. Les sujets atteints du syndrome de Gilbert ne sont pas autorisés.
6. Tout résultat anormal cliniquement significatif dans les signes vitaux, à en juger par l'investigateur.
7. Toute anomalie cliniquement significative sur l'ECG à 12 dérivations, à en juger par l'investigateur. Intervalle QT corrigé au repos moyen (QTcF) > 450 msec lors du dépistage ou de la pré-dose (partie 1 uniquement) obtenu à partir de 3 ECG ou de facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTcF ou de toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie des électrocardiogrammes au repos (ECG), par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms.
8. Tout facteur susceptible d'augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTcF, tel qu'une hypokaliémie chronique non corrigible par des suppléments, un syndrome du QT long congénital ou familial, ou des antécédents familiaux de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.
9. Tout résultat positif lors du dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B sérique, de l'anticorps de l'hépatite C et de l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
10. Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues, à en juger par l'enquêteur.
11. A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée ; y compris une entité chimique radiomarquée) dans les 90 jours ou cinq demi-vies d'élimination, selon la plus longue des deux, à compter de la première date de dosage dans cette étude. La période d'exclusion dure 90 jours ou cinq demi-vies d'élimination après la dernière dose ou 1 mois après la dernière visite, selon la plus longue. Remarque : les sujets ont consenti et dépisté, mais n'ont pas reçu d'IMP dans cette étude ou une étude de phase I précédente, ne sont pas exclus
12. Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don/perte de sang supérieur à 500 ml au cours des 3 mois précédant le dépistage.
13. Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité en cours, selon le jugement de l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au savolitinib. Le rhume des foins est autorisé sauf s'il est actif
14. Preuve d'une infection actuelle par le SRAS-CoV-2.
15. Antécédents d'abus d'alcool au cours des 2 dernières années.
16. Consommation régulière d'alcool chez les hommes> 21 unités par semaine (1 unité = ½ pinte de bière ou un verre de 25 ml de spiritueux à 40%, 1,5 à 2 unités = 125 ml de verre de vin, selon le type).
17. Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine (y compris les cigarettes électroniques) au cours des 6 mois précédant le dépistage. Une lecture confirmée de monoxyde de carbone dans l'haleine supérieure à 10 ppm lors du dépistage ou de l'admission.
18. Sujets ayant des partenaires enceintes ou allaitantes.
19. Exposition aux rayonnements, y compris celle de la présente étude, à l'exclusion du rayonnement de fond mais incluant les rayons X diagnostiques et d'autres expositions médicales, dépassant 5 mSv au cours des 12 derniers mois ou 10 mSv au cours des 5 dernières années. Aucun travailleur professionnellement exposé, tel que défini dans le règlement de 2017 sur les rayonnements ionisants [9], ne doit participer à l'étude.
20. Sujets qui ont reçu de l'IMP dans une étude ADME 14C au cours des 12 derniers mois.
21. Sujets ayant des antécédents de cholécystectomie ou de calculs biliaires.
22. Dépistage positif pour les drogues d'abus ou l'alcool lors du dépistage ou à chaque admission au centre d'étude.
23. Sujets avec un taux de filtration glomérulaire estimé [eGFR] de

24. Sujets présentant l'un des éléments suivants lors du dépistage :

25. Bilirubine totale, ALT/AST>ULN au dépistage.
26. Utilisation de médicaments ayant des propriétés inductrices enzymatiques telles que le millepertuis dans les 3 semaines précédant la première administration d'IMP.
27. Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides, les analgésiques (autres que le paracétamol/acétaminophène), les remèdes à base de plantes, les vitamines mégadoses (apport de 20 à 600 fois la dose quotidienne recommandée) et les minéraux pendant les deux semaines précédant la première administration d'IMP ou plus longtemps si le médicament a une longue demi-vie.
28. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat) à en juger par l'investigateur. Consommation excessive de caféine définie comme la consommation régulière de plus de 600 mg de caféine par jour (par exemple, > 5 tasses de café) ou serait probablement incapable de s'abstenir de consommer des boissons contenant de la caféine pendant le confinement sur le site d'investigation.
29. Implication de tout employé d'AstraZeneca, de Quotient ou du site d'étude ou de leurs proches.
30. Sujets qui déclarent avoir déjà reçu du savolitinib.
31. Jugement de l'investigateur selon lequel le volontaire ne devrait pas participer à l'étude s'il a des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, contraintes et exigences.
32. Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'investigateur.
33. Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.
34. Transfusion de sang total non appauvri en leucocytes dans les 120 jours suivant la date du prélèvement de l'échantillon génétique ou de la greffe de moelle osseuse précédente.
35. Antécédents d'infections latentes ou chroniques (p. Dose IMP).
36. Chirurgie hospitalière planifiée, procédure dentaire ou hospitalisation pendant l'étude.
37. Défaut de convaincre l'investigateur de son aptitude à participer pour toute autre raison.