Absolutt biotilgjengelighet og ADME-studie av Savolitinib hos friske mannlige personer

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Friske menn i alderen 30 til 65 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke med egnede vener for kanylering eller gjentatt venepunktur.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) på 18,0 til 32,0 kg/m2 inklusive og veier minst 50 kg og ikke mer enn 100 kg inkludert, målt ved screening.
4. Må være villig og i stand til å kommunisere og delta i hele studiet

5. Må ha regelmessig avføring (dvs. gjennomsnittlig avføringsproduksjon på ≥1 og

   ≤3 avføring per dag).

6. Tilstrekkelige koagulasjonsparametere, definert som: International Normalization Ratio (INR)
7. Må godta å overholde prevensjonskravene definert i avsnitt 9.4. Personer under 45 år må ha gjennomgått en vasektomi. Forsøkspersonene må være villige til å samtykke i å ikke far barn i ytterligere 6 måneder etter studieoppfølgingsbesøket.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om enhver klinisk signifikant sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette den frivillige i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller den frivilliges evne til å delta i studien.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av GI, lever- eller nyresykdom, eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
3. Akutt diaré eller forstoppelse i løpet av 7 dager før administrering av IMP i studien. Dersom screening skjer >7 dager før første studiedag, vil dette kriteriet bli bestemt på første studiedag.
4. Enhver klinisk signifikant sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av IMP.
5. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyseresultater, bedømt av etterforskeren. Personer med Gilberts syndrom er ikke tillatt.
6. Eventuelle klinisk signifikante unormale funn i vitale tegn, bedømt av etterforskeren.
7. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter på 12-avlednings-EKG, som bedømt av etterforskeren. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) >450 msek ved screening eller pre-dose (kun del 1) oppnådd fra 3 EKG-er eller faktorer som kan øke risikoen for QTcF-forlengelse eller klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-elektrokardiogrammer (EKG), f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek.
8. Eventuelle faktorer som kan øke risikoen for QTcF-forlengelse, slik som kronisk hypokalemi som ikke kan korrigeres med kosttilskudd, medfødt eller familiært langt QT-syndrom, eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsade de Pointes.
9. Ethvert positivt resultat på screening for hepatitt B-overflateantigen i serum, hepatitt C-antistoff og antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
10. Kjent eller mistenkt historie med narkotikamisbruk, som bedømt av etterforskeren.
11. Har mottatt en annen ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring; inkludert radiomerket kjemisk enhet) innen 90 dager eller fem eliminasjonshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, etter den første doseringsdatoen i denne studien. Utelukkelsesperioden varer i 90 dager eller fem halveringstider for eliminering etter siste dose eller 1 måned etter siste besøk, avhengig av hva som er lengst. Merk: forsøkspersoner som har samtykket og screenet, men ikke administrert IMP i denne studien eller en tidligere fase I-studie, er ikke ekskludert
12. Plasmadonasjon innen 1 måned etter screening eller bloddonasjon/tap mer enn 500 ml i løpet av de 3 månedene før screening.
13. Anamnese med alvorlig allergi/overfølsomhet eller pågående allergi/overfølsomhet, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som savolitinib. Høysnue er tillatt med mindre den er aktiv
14. Bevis på nåværende SARS-CoV-2-infeksjon.
15. Historie om alkoholmisbruk de siste 2 årene.
16. Regelmessig alkoholforbruk hos menn >21 enheter per uke (1 enhet = ½ halvliter øl, eller en 25 ml shot av 40 % brennevin, 1,5 til 2 enheter = 125 ml glass vin, avhengig av type).
17. Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter (inkludert e-sigaretter) innen 6 måneder før screening. En bekreftet karbonmonoksidavlesning på mer enn 10 ppm ved screening eller innleggelse.
18. Personer med gravide eller ammende partnere.
19. Strålingseksponering, inkludert den fra denne studien, unntatt bakgrunnsstråling, men inkludert diagnostiske røntgenstråler og andre medisinske eksponeringer, som overstiger 5 mSv de siste 12 månedene eller 10 mSv de siste 5 årene. Ingen yrkeseksponert arbeidstaker, som definert i ioniserende strålingsforskriften 2017 [9], skal delta i studien.
20. Personer som har blitt administrert IMP i en 14C ADME-studie de siste 12 månedene.
21. Personer med en historie med kolecystektomi eller gallestein.
22. Positiv screening for rusmidler eller alkohol ved screening eller ved hvert opptak til studiesenteret.
23. Forsøkspersoner med estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] på

24. Emner med tilstedeværelse av noe av følgende ved screening:

25. Total bilirubin, ALT/AST>ULN ved screening.
26. Bruk av legemidler med enzyminduserende egenskaper som johannesurt innen 3 uker før første administrasjon av IMP.
27. Bruk av foreskrevet eller ikke-foreskrevet medisin, inkludert syrenøytraliserende midler, analgetika (annet enn paracetamol/acetaminophen), urtemidler, megadose vitaminer (inntak av 20 til 600 ganger anbefalt daglig dose) og mineraler i løpet av de to ukene før første administrasjon av IMP eller lengre hvis medisinen har lang halveringstid.
28. Overdreven inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade) som bedømt av etterforskeren. Overdreven inntak av koffein definert som regelmessig inntak av mer enn 600 mg koffein per dag (f.eks. >5 kopper kaffe) eller vil sannsynligvis ikke være i stand til å avstå fra bruk av koffeinholdige drikker under innesperring på undersøkelsesstedet.
29. Involvering av enhver AstraZeneca-, Quotient- eller studieansatt eller deres nære slektninger.
30. Personer som rapporterer å ha fått savolitinib tidligere.
31. Bedømmelse fra etterforskeren om at den frivillige ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene, restriksjoner og krav.
32. Forsøkspersoner som ikke kan kommunisere pålitelig med etterforskeren.
33. Sårbare personer, for eksempel holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.
34. Ikke-leukocytt-utarmet fullblodtransfusjon innen 120 dager etter datoen for den genetiske prøven eller tidligere benmargstransplantasjon.
35. Anamnese med latente eller kroniske infeksjoner (f.eks. tuberkulose, tilbakevendende bihulebetennelse, genital herpes, tilbakevendende urinveisinfeksjoner) eller med risiko for infeksjon (kirurgi, traumer eller betydelig infeksjon i løpet av de siste 90 dagene, historie med hudabscesser innen de siste 90 dagene før første gang IMP dose).
36. Planlagt kirurgi, tannbehandling eller sykehusinnleggelse under studien.
37. Unnlatelse av å tilfredsstille etterforskeren av egnethet til å delta av noen annen grunn.