Neural respons på inflammatorisk udfordring ved svær depressiv lidelse

Dette er en parallel gruppe, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse. Deltagere med MDD (n=90) og HC (n=90) vil blive tilfældigt tildelt (2:1) til at modtage enten lipopolysaccharid (LPS) (0,8 ng/kg kropsvægt; E. coli gruppe O:113) eller placebo (samme volumen af ​​0,9 % saltvand) indgivet som en intravenøs bolus. Dette vil give følgende grupper: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Personer, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil blive tilfældigt tildelt ved brug af en blokrandomiseringsordning for at sikre inklusion af lige mange HC- og MDD-deltagere i hver gruppe. MDD-deltagere vil gennemføre op til 10 studiebesøg (V1-V10), mens HC'erne vil gennemføre op til fire besøg (V1-V4). Ved besøg 1 (V1) vil hvert forsøgsperson få samtykke og vil fuldføre følgende: selvrapportering og kliniker-administrerede skalaer (inklusive Columbia Suicide Severity Rating Scale), en fysisk undersøgelse, der inkluderer en EKG og vitale tegn (temperatur, puls , blodtryk), sikkerhedslaboratorier (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), en urinlægemiddelscreening, en alkoholalkometer og en baseline-MRI-session omfattende følgende scanninger: klinisk, anatomisk, visceral interoceptiv opmærksomhed (VIA) opgave og hviletilstand fMRI. Vitale tegn vil blive vurderet i liggende stilling med en fuldstændig automatiseret enhed. Forud for blodtryks- og pulsmålinger vil der være mindst fem minutters hvile i rolige omgivelser uden forstyrrelser. Blod vil blive udtaget via venepunktur ved hjælp af sterile teknikker af en uddannet phlebotomist eller sygeplejerske.

Forsøgspersoner, der passerer sikkerhedsskærmen, vender tilbage to dage senere til forsøgssessionen (V2). Forud for infusion af LPS eller saltvand gentages Columbia, EKG, urinlægemiddelscreening og alkometer, vitale tegn tages, og baseline (T0) vurderingsskalaer og blodudtagninger afsluttes. En sygeplejerske vil indsætte et kateter med heparinlås i den ikke-dominante underarm til blodudtagninger og en kontinuerlig skyl med saltvand, og et i den dominerende underarm til LPS eller saltvandsadministration. Forud for LPS/saltvandsinfusionen vil deltagerne blive hydreret med 500 cc saltvand. Den LPS, der skal bruges i undersøgelsen, vil blive indhentet fra NIH Clinical Center. Vitale tegn vil blive vurderet hver 30. min. efter infusion af LPS/saltvand i de første 2 timer (og derefter hver time). Blodprøver vil blive taget ved baseline (T0), ved T1 og derefter ved T2 og T3 (~ peak respons) og før udskrivning ved T6. Deltagerne vil også gennemføre målinger på timebasis af sygdomssymptomer (f.eks. træthed, smerte), angst, depression og anhedoni. Symptomer vil blive registreret og klassificeret i henhold til FDA-kriterier. To timer efter infusion ved det omtrentlige højdepunkt for den inflammatoriske respons vil deltagerne gennemføre de samme MR-scanninger som ved baseline. Med forbehold for en læges vurdering vil deltagerne blive udskrevet 6 timer efter injektionen, så den samlede eksperimentelle procedure vil tage ~8 timer at gennemføre. Deltagerne vender tilbage den følgende dag (V3) og en uge senere (V4) for at få humørvurderinger, blodprøver og identiske MR-sessioner. MDD-deltagere vil også blive fulgt i længderetningen i 6 måneder (fase 2), i processen, der afslutter fjern- eller personlig psykologiske vurderinger på måned 1 til 6 efter LPS-infusion.

Deltagerne vil blive rekrutteret fra Tulsa hovedstadsområdet gennem internet, radio, trykte annoncer og vil blive evalueret på LIBR. Vi kan også reklamere for undersøgelsen til studerende på Tulsa-områdets campusser ved hjælp af flyers og potentielt også rekrutteringstabeller på campus og diskussioner med organisationer, klasser og fakulteter, hvor tilladelse fra de relevante universitetsembedsmænd er opnået. I alt 200 menneskelige deltagere (180 fuldførere af fase I) vil være involveret i den foreslåede forskning. Halvdelen af ​​deltagerne vil være mænd eller kvinder mellem 18 og 65 år med MDD og aktuelle symptomer på depression (mild til svær), og halvdelen af ​​deltagerne vil være HC uden personlig historie med psykiatrisk sygdom. En DSM-V-diagnose af MDD vil blive stillet med MINI International Neuropsychiatric Interview, og aktuelle symptomer på depression vil blive målt med den kliniker-administrerede Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), det selvrapporterende Patient Health Questionnaire (PHQ-9) og Quick Inventory of Depressive Symptoms (QIDS-SR). Deprimerede deltagere skal have et godt generelt helbred (som vurderet under screeningsbesøget, inklusive fysisk undersøgelse, sikkerhedslaboratorier og EKG) og være 18-65 år gamle. MDD-deltagere skal have symptomer på depression, det vil sige en MADRS-score på ≥7 eller en PHQ-9-score ≥10. MDD-deltagere skal også være umedicinerede i mindst 4 uger (8 uger for fluoxetin) eller i øjeblikket modtager behandling med kun én anti-depressiv medicin. HC-deltagere skal være ved et godt generelt helbred og være i alderen 18-65 år.

Der er tre hovedformål: at identificere immunbaner og neurale kredsløb, der reagerer forskelligt på LPS hos MDD vs. HC-personer; (2) at teste, om styrken af ​​inflammatoriske ændringer induceret af LPS er forbundet med graden af ​​ændring i anhedoniske symptomer og neurale kredsløb i MDD-gruppen, og (3) at identificere en biotype af MDD, der viser en differentiel immunologisk og neurofysiologisk respons på LPS. De vigtigste udfaldsvariabler er symptomer på anhedoni målt med Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS), cytokiner (Il-6, IL-8, IL-10 og TNF) og BOLD signalændring i det neurale kredsløb, der medierer interoceptiv behandling, dvs. insula og cingulate cortex. Det eksplorative formål er at afgøre, om det akutte inflammatoriske respons på LPS kan forudsige det kliniske forløb af depression over en periode på seks måneder. Hovedresultatet af denne komponent af undersøgelsen er selvrapporterede depressive symptomer vurderet med QIDS-SR.