Respuesta neural al desafío inflamatorio en el trastorno depresivo mayor

Este es un estudio de grupo paralelo, doble ciego, controlado con placebo. Los participantes con MDD (n=90) y HC (n=90) serán asignados al azar (2:1) para recibir lipopolisacárido (LPS) (0,8 ng/kg de peso corporal; grupo de E. coli O:113) o placebo (mismo volumen de solución salina al 0,9 %) administrado como bolo intravenoso. Esto producirá los siguientes grupos: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Las personas que sean elegibles para el estudio serán asignadas al azar mediante el uso de un esquema de aleatorización en bloque para garantizar la inclusión de un número igual de participantes HC y MDD en cada grupo. Los participantes de MDD completarán hasta 10 visitas de estudio (V1-V10), mientras que los HC completarán hasta cuatro visitas (V1-V4). En la visita 1 (V1), cada sujeto recibirá su consentimiento y completará lo siguiente: autoinforme y escalas administradas por un médico (incluida la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia), un examen físico que incluye un electrocardiograma y signos vitales (temperatura, pulso , presión arterial), laboratorios de seguridad (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), una prueba de detección de drogas en orina, un alcoholímetro y una sesión de resonancia magnética inicial que comprende las siguientes exploraciones: clínica, anatómica, interoceptiva visceral tarea de atención (VIA) y fMRI en estado de reposo. Los signos vitales se evaluarán en posición supina con un dispositivo completamente automatizado. Las mediciones de la presión arterial y la frecuencia cardíaca estarán precedidas por al menos cinco minutos de descanso en un entorno tranquilo y sin distracciones. Un flebotomista o una enfermera capacitados le extraerán sangre mediante venopunción usando técnicas estériles.

Los sujetos que pasan la pantalla de seguridad regresan dos días después para la sesión experimental (V2). Antes de la infusión de LPS o solución salina, se repiten el Columbia, el electrocardiograma, la prueba de detección de drogas en orina y el alcoholímetro, se toman los signos vitales y se completan las escalas de calificación de referencia (T0) y las extracciones de sangre. Una enfermera insertará un catéter con un bloqueo de heparina en el antebrazo no dominante para la extracción de sangre y un lavado continuo con solución salina, y uno en el antebrazo dominante para la administración de LPS o solución salina. Antes de la infusión de LPS/solución salina, los participantes se hidratarán con 500 cc de solución salina. El LPS que se utilizará en el estudio se obtendrá del Centro Clínico NIH. Los signos vitales se evaluarán cada 30 minutos después de la infusión de LPS/solución salina durante las primeras 2 horas (y luego cada hora). Se tomarán muestras de sangre al inicio (T0), en T1, y luego en T2 y T3 (respuesta máxima ~) y antes del alta en T6. Los participantes también completarán medidas por hora de los síntomas de la enfermedad (p. ej., fatiga, dolor), ansiedad, depresión y anhedonia. Los síntomas se registrarán y calificarán de acuerdo con los criterios de la FDA. Dos horas después de la infusión en el pico aproximado de la respuesta inflamatoria, los participantes completarán las mismas resonancias magnéticas que al inicio. Sujeto al criterio de un médico, los participantes serán dados de alta 6 horas después de la inyección, por lo que el procedimiento experimental total tardará unas 8 horas en completarse. Los participantes regresan al día siguiente (V3) y una semana más tarde (V4) para evaluar su estado de ánimo, extraer sangre y realizar sesiones de resonancia magnética idénticas. Los participantes con MDD también serán seguidos longitudinalmente durante 6 meses (fase 2), en el proceso completando evaluaciones psicológicas remotas o en persona en los meses 1 a 6 posteriores a la infusión de LPS.

Los participantes serán reclutados del área metropolitana de Tulsa a través de Internet, radio, anuncios impresos y serán evaluados en LIBR. También podemos anunciar el estudio a los estudiantes en los campus del área de Tulsa mediante volantes y posiblemente también mesas de reclutamiento en el campus, y discusiones con organizaciones, clases y profesores donde se obtiene el permiso de los funcionarios universitarios correspondientes. Un total de 200 participantes humanos (180 que completaron la fase I) estarán involucrados en la investigación propuesta. La mitad de los participantes serán hombres o mujeres de entre 18 y 65 años con MDD y síntomas actuales de depresión (de leve a grave) y la mitad de los participantes serán HC sin antecedentes personales de enfermedad psiquiátrica. Se realizará un diagnóstico DSM-V de MDD con la Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional MINI y los síntomas actuales de depresión se medirán con la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery Asberg administrada por un médico (MADRS), el Cuestionario de Salud del Paciente de autoinforme (PHQ-9) , y el Inventario Rápido de Síntomas Depresivos (QIDS-SR). Se requerirá que los participantes deprimidos gocen de buena salud general (según lo evaluado durante la visita de selección, incluido el examen físico, los laboratorios de seguridad y el electrocardiograma) y que tengan entre 18 y 65 años de edad. Los participantes con MDD deberán tener síntomas de depresión, es decir, una puntuación MADRS de ≥7 o una puntuación de PHQ-9 ≥10. Los participantes con MDD también deben estar sin medicación durante al menos 4 semanas (8 semanas para la fluoxetina) o recibir tratamiento actualmente con un solo medicamento antidepresivo. Los participantes de HC deberán gozar de buena salud general y tener entre 18 y 65 años de edad.

Hay tres objetivos principales: identificar vías inmunitarias y circuitos neuronales que respondan de manera diferente a LPS en sujetos con MDD frente a HC; (2) para probar si la fuerza de los cambios inflamatorios inducidos por LPS está asociada con el grado de cambio en los síntomas anhedónicos y los circuitos neurales en el grupo MDD, y (3) para identificar un biotipo de MDD que muestra una respuesta inmunológica y neurofisiológica diferencial a LPS. Las principales variables de resultado son síntomas de anhedonia medidos con la escala de placer de Snaith-Hamilton (SHAPS), citocinas (Il-6, IL-8, IL-10 y TNF) y cambio de señal BOLD en el circuito neural que media el procesamiento interoceptivo. es decir, la ínsula y la corteza cingulada. El objetivo exploratorio es determinar si la respuesta inflamatoria aguda al LPS puede predecir el curso clínico de la depresión durante un período de seis meses. El resultado principal de este componente del estudio son los síntomas depresivos autoinformados evaluados con el QIDS-SR.