Resposta neural ao desafio inflamatório no transtorno depressivo maior

Este é um estudo de grupo paralelo, duplo-cego, controlado por placebo. Os participantes com TDM (n=90) e HC (n=90) serão designados aleatoriamente (2:1) para receber lipopolissacarídeo (LPS) (0,8 ng/kg de peso corporal; E. coli grupo O:113) ou placebo (mesmo volume de soro fisiológico 0,9%) administrado em bolus intravenoso. Isso produzirá os seguintes grupos: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Os indivíduos elegíveis para o estudo serão designados aleatoriamente por meio do uso de um esquema de randomização em bloco para garantir a inclusão de números iguais de participantes de HC e MDD em cada grupo. Os participantes do MDD completarão até 10 visitas de estudo (V1-V10), enquanto os HCs completarão até quatro visitas (V1-V4). Na visita 1 (V1), cada sujeito será consentido e completará o seguinte: auto-relato e escalas administradas pelo médico (incluindo a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia), um exame físico que inclui um eletrocardiograma e sinais vitais (temperatura, pulso , pressão arterial), laboratórios de segurança (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), uma triagem de drogas na urina, um bafômetro de álcool e uma sessão de linha de base de ressonância magnética compreendendo os seguintes exames: clínico, anatômico, interoceptivo visceral tarefa de atenção (VIA) e fMRI em estado de repouso. Os sinais vitais serão avaliados em posição supina com um dispositivo totalmente automatizado. As medições de pressão arterial e frequência cardíaca serão precedidas por pelo menos cinco minutos de descanso em um ambiente silencioso, sem distrações. O sangue será coletado por punção venosa usando técnicas estéreis por um flebotomista ou enfermeiro treinado.

Os sujeitos que passam na tela de segurança retornam dois dias depois para a sessão experimental (V2). Antes da infusão de LPS ou solução salina, o Columbia, o eletrocardiograma, a triagem de drogas na urina e o bafômetro são repetidos, os sinais vitais são medidos e as escalas de avaliação da linha de base (T0) e as coletas de sangue são concluídas. Uma enfermeira inserirá um cateter com trava de heparina no antebraço não dominante para coleta de sangue e uma irrigação contínua com solução salina, e outro no antebraço dominante para administração de LPS ou solução salina. Antes da infusão de LPS/salina, os participantes serão hidratados com 500 cc de solução salina. O LPS a ser usado no estudo será obtido no NIH Clinical Center. Os sinais vitais serão avaliados a cada 30 minutos após a infusão de LPS/solução salina durante as primeiras 2 horas (e posteriormente a cada hora). Amostras de sangue serão coletadas na linha de base (T0), em T1 e depois em T2 e T3 (~ pico de resposta) e antes da alta em T6. Os participantes também completarão medidas horárias de sintomas de doença (por exemplo, fadiga, dor), ansiedade, depressão e anedonia. Os sintomas serão registrados e classificados de acordo com os critérios da FDA. Duas horas após a infusão no pico aproximado da resposta inflamatória, os participantes completarão os mesmos exames de ressonância magnética da linha de base. Sujeito ao julgamento de um médico, os participantes terão alta 6 horas após a injeção, de modo que o procedimento experimental total levará aproximadamente 8 horas para ser concluído. Os participantes retornam no dia seguinte (V3) e uma semana depois (V4) para avaliações de humor, coletas de sangue e sessões de ressonância magnética idênticas. Os participantes do MDD também serão acompanhados longitudinalmente por 6 meses (fase 2), no processo de conclusão de avaliações psicológicas remotas ou presenciais nos meses 1 a 6 após a infusão de LPS.

Os participantes serão recrutados na área metropolitana de Tulsa por meio de internet, rádio, anúncios impressos e serão avaliados na LIBR. Também podemos anunciar o estudo para alunos nos campi da área de Tulsa usando panfletos e, potencialmente, também tabelas de recrutamento no campus e discussões com organizações, turmas e professores onde a permissão dos funcionários da universidade apropriada é obtida. Um total de 200 participantes humanos (180 que completaram a fase I) estarão envolvidos na pesquisa proposta. Metade dos participantes serão homens ou mulheres entre 18 e 65 anos com MDD e sintomas atuais de depressão (leve a grave) e metade dos participantes serão HC sem histórico pessoal de doença psiquiátrica. Um diagnóstico DSM-V de MDD será feito com a MINI International Neuropsychiatric Interview e os sintomas atuais de depressão serão medidos com a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery Asberg (MADRS), administrada pelo médico, o Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9). , e o Inventário Rápido de Sintomas Depressivos (QIDS-SR). Os participantes deprimidos deverão ter boa saúde geral (conforme avaliado durante a visita de triagem, incluindo exame físico, laboratórios de segurança e eletrocardiograma) e ter entre 18 e 65 anos de idade. Os participantes MDD deverão apresentar sintomas de depressão, ou seja, uma pontuação MADRS ≥7 ou uma pontuação PHQ-9 ≥10. Os participantes MDD também devem estar sem medicação por pelo menos 4 semanas (8 semanas para fluoxetina) ou atualmente recebendo tratamento com apenas um medicamento antidepressivo. Os participantes do HC deverão estar com boa saúde geral e ter entre 18 e 65 anos de idade.

Existem três objetivos principais: identificar vias imunes e circuitos neurais que respondem diferentemente ao LPS em indivíduos MDD vs. HC; (2) testar se a força das alterações inflamatórias induzidas por LPS está associada ao grau de alteração nos sintomas anedônicos e circuitos neurais no grupo MDD e (3) identificar um biótipo de MDD que mostra uma resposta imunológica e neurofisiológica diferencial a LPS. As principais variáveis ​​de resultado são sintomas de anedonia medidos com a Escala de Prazer Snaith-Hamilton (SHAPS), citocinas (Il-6, IL-8, IL-10 e TNF) e mudança de sinal BOLD no circuito neural mediando o processamento interoceptivo, ou seja, a ínsula e o córtex cingulado. O objetivo exploratório é determinar se a resposta inflamatória aguda ao LPS pode predizer o curso clínico da depressão em um período de seis meses. O principal resultado deste componente do estudo são os sintomas depressivos auto-relatados avaliados com o QIDS-SR.