Nevral respons på inflammatorisk utfordring ved alvorlig depressiv lidelse

Dette er en parallell gruppe, dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Deltakere med MDD (n=90) og HC (n=90) vil bli tilfeldig tildelt (2:1) til å motta enten lipopolysakkarid (LPS) (0,8 ng/kg kroppsvekt; E. coli gruppe O:113) eller placebo (samme volum av 0,9 % saltvann) administrert som en intravenøs bolus. Dette vil gi følgende grupper: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Personer som er kvalifisert for studien vil bli tilfeldig tildelt ved bruk av en blokkrandomiseringsordning for å sikre inkludering av like mange HC- og MDD-deltakere i hver gruppe. MDD-deltakere vil gjennomføre opptil 10 studiebesøk (V1-V10) mens HC-ene vil gjennomføre opptil fire besøk (V1-V4). Ved besøk 1 (V1) vil hvert forsøksperson bli samtykket og vil fullføre følgende: egenrapport og kliniker-administrerte skalaer (inkludert Columbia Suicide Severity Rating Scale), en fysisk undersøkelse som inkluderer et EKG og vitale tegn (temperatur, puls , blodtrykk), sikkerhetslaboratorier (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), en urinmedisinskranke, en alkoholalkotestator og en baselineMRI-økt som omfatter følgende skanninger: klinisk, anatomisk, visceral interoceptiv oppmerksomhet (VIA) oppgave, og hviletilstand fMRI. Vitale funksjoner vil bli vurdert i liggende stilling med et helt automatisert apparat. Blodtrykks- og hjertefrekvensmålinger vil bli innledet av minst fem minutters hvile i rolige omgivelser uten distraksjoner. Blod vil bli tappet via venepunktur ved bruk av sterile teknikker av en utdannet phlebotomist eller sykepleier.

Emner som passerer sikkerhetsskjermen kommer tilbake to dager senere for eksperimentelle økten (V2). Før infusjon av LPS eller saltvann, gjentas Columbia, EKG, urinmedisinskranke og alkometer, vitale tegn tas, og baseline (T0) vurderingsskalaer og blodprøver er fullført. En sykepleier vil sette inn et kateter med heparinlås i den ikke-dominante underarmen for blodtap og en kontinuerlig saltvannsspyling, og ett i den dominerende underarmen for LPS eller saltvannsadministrasjon. Før LPS/saltvannsinfusjonen vil deltakerne bli hydrert med 500 cc saltvann. LPS som skal brukes i studien vil bli innhentet fra NIH Clinical Center. Vitale tegn vil bli vurdert hvert 30. minutt etter infusjon av LPS/saltvann de første 2 timene (og deretter hver time). Blodprøver vil bli tatt ved baseline (T0), ved T1, og deretter ved T2 og T3 (~ topprespons) og før utskrivning ved T6. Deltakerne vil også gjennomføre timemålinger av sykdomssymptomer (f.eks. tretthet, smerte), angst, depresjon og anhedoni. Symptomer vil bli registrert og gradert i henhold til FDA-kriterier. To timer etter infusjon ved den omtrentlige toppen av den inflammatoriske responsen, vil deltakerne fullføre de samme MR-skanningene som ved baseline. Med forbehold om en leges vurdering, vil deltakerne bli utskrevet 6 timer etter injeksjon, slik at den totale eksperimentelle prosedyren vil ta ~8 timer å fullføre. Deltakerne kommer tilbake neste dag (V3) og en uke senere (V4) for humørvurderinger, blodprøver og identiske MR-økter. MDD-deltakere vil også bli fulgt i lengderetningen i 6 måneder (fase 2), i prosessen med å fullføre eksterne eller personlige psykologiske vurderinger i månedene 1 til 6 etter LPS-infusjonen.

Deltakere vil bli rekruttert fra Tulsa storbyområde gjennom internett, radio, trykte annonser og vil bli evaluert ved LIBR. Vi kan også annonsere studiet til studenter på campus i Tulsa-området ved å bruke flyers og potensielt også rekrutteringstabeller på campus, og diskusjoner med organisasjoner, klasser og fakultet der tillatelse fra de aktuelle universitetsfunksjonærene er innhentet. Totalt 200 menneskelige deltakere (180 fullførere av fase I) vil være involvert i den foreslåtte forskningen. Halvparten av deltakerne vil være menn eller kvinner mellom 18 og 65 år med MDD og nåværende symptomer på depresjon (mild til alvorlig), og halvparten av deltakerne vil være HC uten personlig historie med psykiatrisk sykdom. En DSM-V-diagnose av MDD vil bli stilt med MINI International Neuropsychiatric Intervju og nåværende symptomer på depresjon vil bli målt med den kliniker-administrerte Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), selvrapporten Patient Health Questionnaire (PHQ-9) , og Quick Inventory of Depressive Symptoms (QIDS-SR). Deprimerte deltakere må ha god generell helse (som evaluert under screeningbesøket, inkludert fysisk undersøkelse, sikkerhetslaboratorier og EKG) og være 18-65 år gamle. MDD-deltakere vil bli pålagt å ha symptomer på depresjon, det vil si en MADRS-score på ≥7 eller en PHQ-9-score ≥10. MDD-deltakere er også pålagt å være umedisinerte i minst 4 uker (8 uker for fluoksetin) eller for øyeblikket mottar behandling med bare ett antidepressivt medikament. HC-deltakere vil være pålagt å ha god generell helse og være 18-65 år gamle.

Det er tre hovedmål: å identifisere immunveier og nevrale kretsløp som reagerer forskjellig på LPS hos MDD vs. HC-subjekter; (2) å teste om styrken til inflammatoriske endringer indusert av LPS er assosiert med graden av endring i anhedoniske symptomer og nevrale kretsløp i MDD-gruppen, og (3) å identifisere en biotype av MDD som viser en differensiell immunologisk og nevrofysiologisk respons på LPS. De viktigste utfallsvariablene er symptomer på anhedoni målt med Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS), cytokiner (Il-6, IL-8, IL-10 og TNF), og BOLD-signalendring i de nevrale kretsene som formidler interoceptiv prosessering, dvs. insula og cingulate cortex. Det utforskende målet er å finne ut om den akutte inflammatoriske responsen på LPS kan forutsi det kliniske forløpet av depresjon over en periode på seks måneder. Hovedresultatet av denne komponenten av studien er selvrapporterte depressive symptomer vurdert med QIDS-SR.