Nervová odpověď na zánětlivý problém u velké depresivní poruchy

Jedná se o paralelní skupinovou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii. Účastníci s MDD (n=90) a HC (n=90) budou náhodně rozděleni (2:1), aby dostali buď lipopolysacharid (LPS) (0,8 ng/kg tělesné hmotnosti; E. coli skupina 0:113) nebo placebo (stejný objem 0,9% fyziologického roztoku) podávaný jako intravenózní bolus. To poskytne následující skupiny: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Jednotlivci, kteří jsou způsobilí pro studii, budou náhodně přiřazeni pomocí blokového randomizačního schématu, aby se zajistilo zahrnutí stejného počtu účastníků HC a MDD v každé skupině. Účastníci MDD absolvují až 10 studijních návštěv (V1-V10), zatímco HC absolvují až čtyři návštěvy (V1-V4). Při návštěvě 1 (V1) každý subjekt obdrží souhlas a vyplní následující: vlastní hlášení a škály spravované lékařem (včetně Columbia Suicide Severity Rating Scale), fyzikální vyšetření, které zahrnuje EKG a vitální funkce (teplota, puls krevní tlak), bezpečnostní laboratoře (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), screening moči, alkohol tester a základní vyšetření MRI zahrnující následující skenování: klinické, anatomické, viscerální interoceptivní pozornost (VIA) a fMRI v klidovém stavu. Vitální funkce budou hodnoceny v poloze na zádech pomocí zcela automatizovaného zařízení. Měření krevního tlaku a srdečního tepu bude předcházet alespoň pět minut odpočinku v klidném prostředí bez rozptylování. Krev bude odebrána venepunkcí za použití sterilních technik vyškoleným flebotomem nebo zdravotní sestrou.

Subjekty, které projdou bezpečnostní kontrolou, se vrátí o dva dny později na experimentální relaci (V2). Před infuzí LPS nebo fyziologického roztoku se zopakuje Columbia, EKG, screening moči a dechový test, odeberou se vitální funkce a dokončí se hodnotící stupnice základní linie (T0) a odběry krve. Sestra zavede katétr s heparinovým zámkem do nedominantního předloktí pro odběry krve a kontinuální výplach fyziologickým roztokem a jeden do dominantního předloktí pro podání LPS nebo fyziologického roztoku. Před infuzí LPS/fyziologického roztoku budou účastníci hydratováni 500 ccm fyziologického roztoku. LPS, který má být použit ve studii, bude získán z klinického centra NIH. Vitální funkce budou hodnoceny každých 30 minut po infuzi LPS/fyziologického roztoku během prvních 2 hodin (a poté každou hodinu). Vzorky krve budou odebrány na začátku (TO), v T1 a poté v T2 a T3 (~ maximální odezva) a před propuštěním v T6. Účastníci také dokončí hodinová měření symptomů nemoci (např. únava, bolest), úzkosti, deprese a anhedonie. Symptomy budou zaznamenány a klasifikovány podle kritérií FDA. Dvě hodiny po infuzi v přibližném vrcholu zánětlivé odpovědi účastníci dokončí stejné MRI skeny jako na začátku. Na základě posouzení lékaře budou účastníci propuštěni 6 hodin po injekci, takže celý experimentální postup bude trvat ~8 hodin. Účastníci se vrátí následující den (V3) ao týden později (V4) pro hodnocení nálady, odběry krve a identická vyšetření magnetickou rezonancí. Účastníci MDD budou také dlouhodobě sledováni po dobu 6 měsíců (fáze 2), přičemž v průběhu 1. až 6. měsíce po infuzi LPS dokončí psychologická vyšetření na dálku nebo osobně.

Účastníci se budou rekrutovat z metropolitní oblasti Tulsa prostřednictvím internetu, rádia, tištěné reklamy a budou hodnoceni v LIBR. Studium můžeme také inzerovat studentům v kampusech v oblasti Tulsa pomocí letáků a potenciálně také náborových tabulek v areálu a diskusí s organizacemi, třídami a fakultou, kde je získáno povolení od příslušných univerzitních úředníků. Do navrhovaného výzkumu bude zapojeno celkem 200 lidských účastníků (180 lidí, kteří dokončili fázi I). Polovina účastníků budou muži nebo ženy ve věku 18 až 65 let s MDD a současnými příznaky deprese (mírné až těžké) a polovina účastníků bude HC bez osobní anamnézy psychiatrického onemocnění. Diagnóza MDD DSM-V bude provedena pomocí mezinárodního neuropsychiatrického rozhovoru MINI a současné příznaky deprese budou měřeny klinickým lékařem spravované škálou Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), dotazníkem o zdravotním stavu pacienta (PHQ-9). a Rychlý soupis symptomů deprese (QIDS-SR). Po depresivních účastnících se bude vyžadovat, aby měli dobrý celkový zdravotní stav (jak bylo hodnoceno během screeningové návštěvy, včetně fyzického vyšetření, bezpečnostních laboratoří a EKG) a aby jim bylo 18–65 let. Účastníci MDD budou muset mít příznaky deprese, tj. skóre MADRS ≥7 nebo skóre PHQ-9 ≥10. Účastníci MDD jsou také povinni být bez medikace po dobu nejméně 4 týdnů (8 týdnů u fluoxetinu) nebo v současné době podstupovat léčbu pouze jedním antidepresivem. Účastníci HC budou muset mít dobrý celkový zdravotní stav a být ve věku 18–65 let.

Existují tři hlavní cíle: identifikovat imunitní dráhy a nervové okruhy, které reagují odlišně na LPS u subjektů s MDD a HC; (2) otestovat, zda síla zánětlivých změn vyvolaných LPS souvisí se stupněm změny anhedonických symptomů a nervových okruhů ve skupině MDD, a (3) identifikovat biotyp MDD, který vykazuje rozdílnou imunologickou a neurofyziologickou odpověď na LPS. Hlavní výsledné proměnné jsou symptomy anhedonie měřené pomocí Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS), cytokiny (Il-6, IL-8, IL-10 a TNF) a změna signálu BOLD v neurálních obvodech zprostředkovávající interoceptivní zpracování, tj. insula a cingulární kůra. Cílem průzkumu je zjistit, zda akutní zánětlivá odpověď na LPS může předpovědět klinický průběh deprese po dobu šesti měsíců. Hlavním výsledkem této složky studie jsou depresivní symptomy hodnocené pomocí QIDS-SR.