Risposta neurale alla sfida infiammatoria nel disturbo depressivo maggiore

Questo è uno studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo. I partecipanti con MDD (n = 90) e HC (n = 90) verranno assegnati in modo casuale (2: 1) a ricevere lipopolisaccaride (LPS) (0,8 ng / kg di peso corporeo; E. coli gruppo O: 113) o placebo (stesso volume di soluzione fisiologica allo 0,9%) somministrato come bolo endovenoso. Ciò produrrà i seguenti gruppi: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-placebo (n=30). Gli individui idonei per lo studio saranno assegnati in modo casuale attraverso l'uso di uno schema di randomizzazione a blocchi per garantire l'inclusione di un numero uguale di partecipanti HC e MDD in ciascun gruppo. I partecipanti MDD completeranno fino a 10 visite di studio (V1-V10) mentre gli HC completeranno fino a quattro visite (V1-V4). Alla visita 1 (V1), ogni soggetto sarà acconsentito e completerà quanto segue: autovalutazione e scale somministrate dal medico (inclusa la Columbia Suicide Severity Rating Scale), un esame fisico che include un ECG e segni vitali (temperatura, polso , pressione sanguigna), laboratori di sicurezza (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), uno screening antidroga sulle urine, un etilometro e una sessione di risonanza magnetica di base comprendente le seguenti scansioni: clinica, anatomica, interocettiva viscerale compito di attenzione (VIA) e fMRI in stato di riposo. I segni vitali saranno valutati in posizione supina con un dispositivo completamente automatizzato. Le misurazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca saranno precedute da almeno cinque minuti di riposo in un ambiente tranquillo senza distrazioni. Il sangue verrà prelevato tramite venipuntura utilizzando tecniche sterili da un flebotomo o un infermiere addestrato.

I soggetti che superano lo schermo di sicurezza tornano due giorni dopo per la sessione sperimentale (V2). Prima dell'infusione di LPS o soluzione salina, vengono ripetuti il ​​Columbia, l'ECG, lo screening antidroga delle urine e l'etilometro, vengono rilevati i segni vitali e vengono completate le scale di valutazione della linea di base (T0) e i prelievi di sangue. Un'infermiera inserirà un catetere con un blocco di eparina nell'avambraccio non dominante per i prelievi di sangue e un lavaggio continuo con soluzione salina e uno nell'avambraccio dominante per la somministrazione di LPS o soluzione salina. Prima dell'infusione di LPS/soluzione salina, i partecipanti verranno idratati con 500 cc di soluzione salina. L'LPS da utilizzare nello studio sarà ottenuto dal Centro clinico NIH. I segni vitali saranno valutati ogni 30 minuti dopo l'infusione di LPS/soluzione salina per le prime 2 ore (e successivamente ogni ora). I campioni di sangue verranno prelevati al basale (T0), a T1, e quindi a T2 e T3 (~ picco di risposta) e prima della dimissione a T6. I partecipanti completeranno anche misurazioni orarie dei sintomi della malattia (ad es. Affaticamento, dolore), ansia, depressione e anedonia. I sintomi saranno registrati e classificati secondo i criteri della FDA. Due ore dopo l'infusione al picco approssimativo della risposta infiammatoria, i partecipanti completeranno le stesse scansioni MRI del basale. Soggetto al giudizio di un medico, i partecipanti verranno dimessi 6 ore dopo l'iniezione in modo che la procedura sperimentale totale impiegherà circa 8 ore per essere completata. I partecipanti tornano il giorno successivo (V3) e una settimana dopo (V4) per valutazioni dell'umore, prelievi di sangue e sessioni di risonanza magnetica identiche. I partecipanti con MDD saranno anche seguiti longitudinalmente per 6 mesi (fase 2), nel processo di completamento delle valutazioni psicologiche remote o di persona nei mesi da 1 a 6 dopo l'infusione di LPS.

I partecipanti saranno reclutati dall'area metropolitana di Tulsa tramite internet, radio, annunci stampati e saranno valutati al LIBR. Potremmo anche pubblicizzare lo studio agli studenti nei campus dell'area di Tulsa utilizzando volantini e potenzialmente anche tavoli di reclutamento nel campus e discussioni con organizzazioni, classi e docenti dove si ottiene il permesso dai funzionari universitari appropriati. Un totale di 200 partecipanti umani (180 completatori della fase I) saranno coinvolti nella ricerca proposta. La metà dei partecipanti sarà di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni con MDD e sintomi attuali di depressione (da lieve a grave) e metà dei partecipanti sarà HC senza storia personale di malattia psichiatrica. Una diagnosi DSM-V di disturbo depressivo maggiore sarà fatta con la MINI International Neuropsychiatric Interview e gli attuali sintomi di depressione saranno misurati con la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) amministrata dal medico, il questionario sulla salute del paziente auto-segnalato (PHQ-9) e l'inventario rapido dei sintomi depressivi (QIDS-SR). I partecipanti depressi dovranno essere in buona salute generale (come valutato durante la visita di screening, inclusi esame fisico, laboratori di sicurezza ed ECG) e avere un'età compresa tra 18 e 65 anni. Ai partecipanti con MDD sarà richiesto di avere sintomi di depressione, ovvero un punteggio MADRS ≥7 o un punteggio PHQ-9 ≥10. I partecipanti con MDD devono anche non essere medicati per almeno 4 settimane (8 settimane per la fluoxetina) o attualmente in trattamento con un solo farmaco antidepressivo. Ai partecipanti HC sarà richiesto di essere in buona salute generale e di avere un'età compresa tra 18 e 65 anni.

Ci sono tre obiettivi principali: identificare percorsi immunitari e circuiti neurali che rispondono in modo diverso a LPS nei soggetti MDD rispetto a HC; (2) verificare se la forza dei cambiamenti infiammatori indotti da LPS è associata al grado di cambiamento nei sintomi anedonici e nei circuiti neurali nel gruppo MDD e (3) identificare un biotipo di MDD che mostra una risposta immunologica e neurofisiologica differenziale a LPS. Le principali variabili di esito sono i sintomi dell'anedonia misurati con la Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS), le citochine (Il-6, IL-8, IL-10 e TNF) e il cambiamento del segnale BOLD nei circuiti neurali che mediano l'elaborazione interocettiva, cioè l'insula e la corteccia cingolata. L'obiettivo esplorativo è determinare se la risposta infiammatoria acuta all'LPS può prevedere il decorso clinico della depressione per un periodo di sei mesi. L'esito principale di questa componente dello studio sono i sintomi depressivi auto-riportati valutati con il QIDS-SR.