Neurale Reaktion auf entzündliche Herausforderung bei Major Depression

Dies ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. Teilnehmer mit MDD (n=90) und HC (n=90) werden nach dem Zufallsprinzip (2:1) entweder Lipopolysaccharid (LPS) (0,8 ng/kg Körpergewicht; E. coli-Gruppe O:113) oder Placebo zugeteilt (gleiches Volumen 0,9 %iger Kochsalzlösung) als intravenöser Bolus verabreicht. Daraus ergeben sich die folgenden Gruppen: MDD-LPS (n=60), MDD-Placebo (n=30), HC-LPS (n=60), HC-Placebo (n=30). Personen, die für die Studie in Frage kommen, werden nach dem Zufallsprinzip durch die Verwendung eines Block-Randomisierungsschemas zugewiesen, um sicherzustellen, dass in jeder Gruppe die gleiche Anzahl von HC- und MDD-Teilnehmern eingeschlossen wird. MDD-Teilnehmer absolvieren bis zu 10 Studienbesuche (V1-V10), während die HCs bis zu vier Besuche absolvieren (V1-V4). Bei Besuch 1 (V1) erhält jeder Proband seine Zustimmung und füllt Folgendes aus: Selbstbericht und vom Arzt verabreichte Skalen (einschließlich der Columbia Suicide Severity Rating Scale), eine körperliche Untersuchung, die ein EKG und Vitalzeichen (Temperatur, Puls , Blutdruck), Sicherheitslabors (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), ein Urin-Drogenscreening, ein Alkohol-Alkoholtest und eine Basis-MRT-Sitzung, die die folgenden Scans umfasst: klinisch, anatomisch, viszeral interozeptiv Aufmerksamkeitsaufgabe (VIA) und Ruhezustands-fMRT. Die Vitalfunktionen werden in Rückenlage mit einem vollständig automatisierten Gerät beurteilt. Der Blutdruck- und Herzfrequenzmessung gehen mindestens fünf Minuten Ruhe in einer ruhigen Umgebung ohne Ablenkung voraus. Blut wird durch Venenpunktion unter Verwendung steriler Techniken von einem ausgebildeten Phlebotomist oder einer Krankenschwester entnommen.

Probanden, die den Sicherheitsbildschirm bestehen, kehren zwei Tage später zur experimentellen Sitzung (V2) zurück. Vor der Infusion von LPS oder Kochsalzlösung werden Columbia, EKG, Urin-Medikamenten-Screening und Atemalkoholtest wiederholt, Vitalzeichen werden erfasst und Basislinien-(T0)-Bewertungsskalen und Blutabnahmen werden abgeschlossen. Eine Krankenschwester führt einen Katheter mit einem Heparinverschluss in den nicht dominanten Unterarm für Blutabnahmen und eine kontinuierliche Spülung mit Kochsalzlösung und einen in den dominanten Unterarm für die Verabreichung von LPS oder Kochsalzlösung ein. Vor der LPS/Kochsalzinfusion werden die Teilnehmer mit 500 ml Kochsalzlösung hydriert. Das in der Studie zu verwendende LPS wird vom NIH Clinical Center bezogen. Die Vitalzeichen werden alle 30 Minuten nach der Infusion von LPS/Kochsalzlösung für die ersten 2 Stunden (und danach jede Stunde) bewertet. Blutproben werden zu Studienbeginn (T0), zu T1 und dann zu T2 und T3 (~ Peak-Response) und vor der Entlassung zu T6 entnommen. Die Teilnehmer führen auch stündliche Messungen von Krankheitssymptomen (z. B. Müdigkeit, Schmerzen), Angstzuständen, Depressionen und Anhedonie durch. Die Symptome werden gemäß FDA-Kriterien erfasst und eingestuft. Zwei Stunden nach der Infusion am ungefähren Höhepunkt der Entzündungsreaktion führen die Teilnehmer die gleichen MRT-Scans wie zu Beginn durch. Vorbehaltlich des Urteils eines Arztes werden die Teilnehmer 6 Stunden nach der Injektion entlassen, so dass das gesamte experimentelle Verfahren etwa 8 Stunden dauern wird. Die Teilnehmer kehren am nächsten Tag (V3) und eine Woche später (V4) für Stimmungsbewertungen, Blutabnahmen und identische MRT-Sitzungen zurück. MDD-Teilnehmer werden auch 6 Monate lang (Phase 2) längsschnittlich beobachtet, wobei in den Monaten 1 bis 6 nach der LPS-Infusion ferngesteuerte oder persönliche psychologische Beurteilungen durchgeführt werden.

Die Teilnehmer werden aus dem Großraum Tulsa über Internet, Radio, Printanzeigen rekrutiert und bei LIBR bewertet. Wir können die Studie auch unter Verwendung von Flyern und möglicherweise auch Rekrutierungstabellen auf dem Campus und Diskussionen mit Organisationen, Klassen und Fakultäten bei Studenten auf Campus im Raum Tulsa bewerben, wenn die Genehmigung von den zuständigen Universitätsbeamten eingeholt wird. Insgesamt 200 menschliche Teilnehmer (180 Teilnehmer der Phase I) werden an der vorgeschlagenen Forschung beteiligt sein. Die Hälfte der Teilnehmer sind Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren mit MDD und aktuellen Depressionssymptomen (leicht bis schwer) und die Hälfte der Teilnehmer sind HC ohne persönliche Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen. Eine DSM-V-Diagnose von MDD wird mit dem MINI International Neuropsychiatric Interview gestellt, und aktuelle Depressionssymptome werden mit der von Klinikern verwalteten Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), dem Self-Report Patient Health Questionnaire (PHQ-9) gemessen. , und die schnelle Bestandsaufnahme depressiver Symptome (QIDS-SR). Depressive Teilnehmer müssen sich in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befinden (wie während des Screening-Besuchs bewertet, einschließlich körperlicher Untersuchung, Sicherheitslabors und EKG) und zwischen 18 und 65 Jahre alt sein. MDD-Teilnehmer müssen Depressionssymptome aufweisen, d. h. einen MADRS-Score von ≥ 7 oder einen PHQ-9-Score von ≥ 10. MDD-Teilnehmer müssen außerdem mindestens 4 Wochen (8 Wochen für Fluoxetin) unbehandelt sein oder derzeit nur mit einem Antidepressivum behandelt werden. HC-Teilnehmer müssen sich in einem guten Allgemeinzustand befinden und zwischen 18 und 65 Jahre alt sein.

Es gibt drei Hauptziele: Identifizierung von Immunwegen und neuronalen Schaltkreisen, die bei MDD- vs. HC-Patienten unterschiedlich auf LPS reagieren; (2) um zu testen, ob die Stärke der durch LPS induzierten entzündlichen Veränderungen mit dem Grad der Veränderung der anhedonischen Symptome und neuralen Schaltkreise in der MDD-Gruppe assoziiert ist, und (3) um einen Biotyp von MDD zu identifizieren, der eine unterschiedliche immunologische und neurophysiologische Reaktion auf zeigt LPS. Die wichtigsten Ergebnisvariablen sind Symptome der Anhedonie, gemessen mit der Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS), Zytokine (Il-6, IL-8, IL-10 und TNF) und BOLD-Signaländerung in den neuronalen Schaltkreisen, die die interozeptive Verarbeitung vermitteln, d.h. die Insula und die cinguläre Rinde. Das explorative Ziel ist festzustellen, ob die akute Entzündungsreaktion auf LPS den klinischen Verlauf einer Depression über einen Zeitraum von sechs Monaten vorhersagen kann. Das Hauptergebnis dieser Komponente der Studie sind selbstberichtete depressive Symptome, die mit dem QIDS-SR bewertet wurden.