Neuraalinen vaste tulehdukselliselle haasteelle vakavassa masennushäiriössä

Tämä on rinnakkaisryhmätutkimus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Osallistujat, joilla on MDD (n=90) ja HC (n=90), jaetaan satunnaisesti (2:1) saamaan joko lipopolysakkaridia (LPS) (0,8 ng/kg ruumiinpainoa; E. coli -ryhmä O:113) tai lumelääkettä (sama tilavuus 0,9 % suolaliuosta) annetaan suonensisäisenä boluksena. Tämä tuottaa seuraavat ryhmät: MDD-LPS (n = 60), MDD-Placebo (n = 30), HC-LPS (n = 60), HC-plasebo (n = 30). Tutkimukseen kelpaavat henkilöt jaetaan satunnaisesti käyttämällä lohkosatunnaistusjärjestelmää, jotta varmistetaan, että kuhunkin ryhmään otetaan yhtä suuri määrä HC- ja MDD-osallistujia. MDD:n osallistujat tekevät enintään 10 opintokäyntiä (V1-V10), kun taas HC:t tekevät enintään neljä käyntiä (V1-V4). Vierailulla 1 (V1) jokainen koehenkilö saa suostumuksensa ja suorittaa seuraavat: itseraportointi ja kliinikon antamat asteikot (mukaan lukien Columbia Suicide Severity Rating Scale), fyysinen tutkimus, joka sisältää EKG:n ja elintoiminnot (lämpötila, pulssi) , verenpaine), turvallisuuslaboratoriot (CBC, CMP, TSH, HbA1C, HIV, HCV, SARS CoV-2), virtsan huumeiden seulonta, alkoholin alkometri ja perusMRI-istunto, joka sisältää seuraavat skannaukset: kliininen, anatominen, sisäelinten interoseptiivinen huomiotehtävä (VIA) ja lepotilan fMRI. Elintoiminnot arvioidaan makuuasennossa täysin automatisoidulla laitteella. Verenpaine- ja sykemittauksia edeltää vähintään viiden minuutin lepo rauhallisessa ympäristössä ilman häiriötekijöitä. Koulutettu flebotomisti tai sairaanhoitaja ottaa veren laskimopunktiolla steriileillä tekniikoilla.

Turvatarkastuksen läpäisseet koehenkilöt palaavat kaksi päivää myöhemmin kokeelliseen istuntoon (V2). Ennen LPS:n tai suolaliuoksen infuusiota toistetaan Columbia, EKG, virtsan huumeiden seulonta ja alkometri, mitataan elintärkeät toiminnot ja suoritetaan perustason (T0) luokitusasteikot ja verinäyte. Sairaanhoitaja asettaa hepariinilukolla varustetun katetrin ei-dominoivaan kyynärvarteen veren ottamista ja jatkuvaa suolaliuoksen huuhtelua varten ja yhden hallitsevaan kyynärvarteen LPS:n tai suolaliuoksen antamista varten. Ennen LPS/suolaliuos-infuusiota osallistujat nesteytetään 500 cc:lla suolaliuosta. Tutkimuksessa käytettävä LPS hankitaan NIH Clinical Centeristä. Elintoiminnot arvioidaan 30 minuutin välein LPS/suolaliuoksen infuusion jälkeen ensimmäisten 2 tunnin ajan (ja sen jälkeen tunnin välein). Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa (T0), T1:ssä ja sitten T2:ssa ja T3:ssa (~ huippuvaste) ja ennen kotiutumista klo 6. Osallistujat suorittavat myös tunneittain mittauksia sairauden oireista (esim. väsymys, kipu), ahdistuneisuus, masennus ja anhedonia. Oireet kirjataan ja luokitellaan FDA:n kriteerien mukaisesti. Kaksi tuntia infuusion jälkeen tulehdusvasteen likimäärin huipulla osallistujat suorittavat samat MRI-skannaukset kuin lähtötilanteessa. Lääkärin päätöksen mukaan osallistujat kotiutetaan 6 tuntia injektion jälkeen, joten kokeellisen toimenpiteen suorittaminen kestää noin 8 tuntia. Osallistujat palaavat seuraavana päivänä (V3) ja viikkoa myöhemmin (V4) mielialaarviointiin, verikokeisiin ja identtisiin MRI-istuntoihin. MDD-osallistujia seurataan myös pitkittäin 6 kuukauden ajan (vaihe 2), jolloin suoritetaan etä- tai henkilökohtaiset psykologiset arvioinnit kuukausina 1–6 LPS-infuusion jälkeen.

Osallistujat rekrytoidaan Tulsan pääkaupunkiseudulta Internetin, radion ja painettujen ilmoitusten kautta ja heidät arvioidaan LIBR:ssä. Voimme myös mainostaa opiskelua Tulsan alueen kampuksilla opiskelijoille käyttämällä lentolehtisiä ja mahdollisesti myös rekrytointipöytiä kampuksella sekä keskusteluja organisaatioiden, luokkien ja tiedekuntien kanssa, jos siihen hankitaan lupa yliopiston viranomaisilta. Ehdotetussa tutkimuksessa on mukana kaikkiaan 200 ihmisosapuolta (180 vaiheen I suorittajaa). Puolet osallistujista on 18–65-vuotiaita miehiä tai naisia, joilla on MDD ja tämänhetkiset masennuksen oireet (lievästä vaikeaan), ja puolet osallistujista on sairaita, joilla ei ole henkilökohtaista psykiatrista sairautta. MDD:n DSM-V-diagnoosi tehdään MINI International Neuropsychiatric Interview -haastattelulla ja masennuksen nykyiset oireet mitataan kliinikon antamalla Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) -asteikolla, joka on itseraportoiva Patient Health Questionnaire (PHQ-9). ja Quick Inventory of Depressive Symptoms (QIDS-SR). Masentuneiden osallistujien tulee olla hyvässä yleiskunnossa (seulontakäynnin aikana arvioituna, mukaan lukien fyysinen koe, turvallisuuslaboratoriot ja EKG) ja 18–65-vuotiaita. MDD-osallistujilla tulee olla masennuksen oireita, toisin sanoen MADRS-pistemäärä ≥7 tai PHQ-9-pistemäärä ≥10. MDD-osallistujien on myös oltava ilman lääkkeitä vähintään 4 viikkoa (8 viikkoa fluoksetiinilla) tai he saavat tällä hetkellä vain yhtä masennuslääkettä. HC:n osallistujien tulee olla hyvässä yleiskunnossa ja iältään 18-65 vuotta.

On kolme päätavoitetta: tunnistaa immuunipolut ja hermopiirit, jotka reagoivat eri tavalla LPS:ään MDD vs. HC -potilailla; (2) testata, liittyykö LPS:n indusoimien tulehduksellisten muutosten voimakkuus anhedonisten oireiden ja hermopiirien muutosasteeseen MDD-ryhmässä, ja (3) tunnistaa MDD:n biotyyppi, jolla on erilainen immunologinen ja neurofysiologinen vaste LPS. Tärkeimmät tulosmuuttujat ovat anhedonia-oireet, jotka mitataan Snaith-Hamilton Pleasure -asteikolla (SHAPS), sytokiinit (Il-6, IL-8, IL-10 ja TNF) ja BOLD-signaalin muutos hermopiirissä, joka välittää interoseptiivista käsittelyä. eli insula ja cingulate cortex. Tutkivana tavoitteena on selvittää, voiko LPS:n akuutti tulehdusvaste ennustaa masennuksen kliinisen kulun kuuden kuukauden aikana. Tämän tutkimuksen osatekijän päätulos on itse ilmoittamat masennusoireet, jotka on arvioitu QIDS-SR:llä.